Diabete e rischio cardiovascolare: i GLP-1 RA si confermano la classe più protettiva nel mondo reale

Nel confronto diretto tra le quattro principali classi di ipoglicemizzanti orali e iniettivi utilizzate nel diabete di tipo 2, i GLP-1 RA si confermano la classe con la maggiore protezione cardiovascolare nella pratica clinica reale, seguiti dagli SGLT-2i, mentre sulfaniluree e DPP-4i restano indietro. Il dati emerge da uno studio pubblicato su JAMA Network Open, condotto su cartelle cliniche elettroniche di sei grandi sistemi sanitari statunitensi, che offre uno dei confronti più estesi finora disponibili sull'impatto comparativo delle diverse classi farmacologiche sugli esiti cardiovascolari maggiori.

Le linee guida internazionali raccomandano da tempo la scelta di ipoglicemizzanti con benefici cardiovascolari dimostrati, specie nei pazienti ad alto rischio, ma la comprensione degli effetti tra le diverse classi in contesti di vita reale resta essenziale per ottimizzare le strategie terapeutiche. Lo studio ha analizzato 241.981 pazienti con diabete di tipo 2 che hanno iniziato il trattamento ipoglicemizzante tra il 2014 e il 2021: 212.042 hanno iniziato con sulfaniluree, 14.858 con SGLT-2i, 9.219 con GLP-1 RA e 5.862 con DPP-4i. L'endpoint primario composito era l'insorgenza di effetti cardiovascolari maggiori sia in prevenzione primaria che secondaria.

Il rischio di MACE a 2,5 anni si è differenziato in modo significativo tra le quattro classi, con i GLP-1 RA che hanno mostrato la maggior protezione, seguiti da SGLT-2i, sulfaniluree e DPP-4i. Nel confronto diretto tra GLP-1 RA e SGLT-2i, la differenza cumulativa del rischio è stata dell'1,5 a favore dei primi, con un beneficio particolarmente marcato nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica preesistente, scompenso cardiaco, età superiore a 65 anni o compromissione renale moderata; nei pazienti under 50 l'effetto dei due farmaci è risultato invece sovrapponibile. Tra SGLT-2i e sulfaniluree si è osservata una consistente riduzione del rischio di MACE con l'esposizione prolungata agli SGLT-2i, mentre tra sulfaniluree e DPP-4i è emerso un vantaggio a favore delle prime, un effetto tuttavia non significativo nei pazienti con malattia aterosclerotica né in quelli senza tale malattia ma in monoterapia con metformina.

Un dato interessante emerso dall'analisi è che il trattamento con uno specifico GLP-1 RA non ha mostrato impatto differenziale sul MACE, ma la distribuzione delle molecole nella coorte, exenatide 20%, liraglutide 50% e semaglutide solo 20%, potrebbe aver sottostimato il reale beneficio dei GLP-1 RA di più recente generazione. Inoltre, nei pazienti senza malattia aterosclerotica già in terapia con metformina, molti dei confronti a coppie hanno perso significatività statistica, mantenendola solo nel confronto complessivo tra GLP-1 RA e sulfaniluree o SGLT-2i, un elemento che invita a leggere questi risultati con attenzione al contesto clinico specifico del paziente.

I limiti dello studio fanno sì che i risultati non siano generalizzabili e serviranno ulteriori analisi confermare il dato eliminando fattori confondenti. Gli autori sottolineano comunque come il risultato sul confronto GLP-1 RA versus SGLT-2i sia coerente con un precedenti studi europei e rafforzi l'indicazione a privilegiare GLP-1 RA e SGLT-2i, con priorità ai primi, nei pazienti con diabete di tipo 2 e comorbilità cardio-renali, in linea con le raccomandazioni già presenti negli standard di cura più recenti, sottolineandone la possibile rilevanza in termini di costo-efficacia nei contesti sanitari dove l'accesso a GLP-1 RA e SGLT-2i resta limitato dai costi.