Osilodrostat nella sindrome di Cushing: normalizzato il cortisolo nella forma non ipofisaria

Osilodrostat normalizza il cortisolo in quasi un paziente su due con sindrome di Cushing di origine surrenalica o ectopica, portando la maggior parte delle risposte entro tre mesi dall'avvio della terapia. Lo dimostrano i risultati dello studio LINC-7, la più ampia esperienza real-world finora condotta sull'inibitore dell'11β-idrossilasi al di fuori della sua indicazione principale, la malattia di Cushing ipofisaria.

La sindrome di Cushing endogena non ipofisaria comprende un ventaglio di eziologie profondamente diverse tra loro per gravità e prognosi: la secrezione ectopica di ACTH, gli adenomi surrenalici, i carcinomi surrenalici e l'iperplasia nodulare bilaterale surrenalica. Se la chirurgia resta il trattamento di prima linea, la terapia farmacologica rappresenta un'opzione fondamentale per i pazienti non operabili o con recidive.

Lo studio LINC-7 ha arruolato 103 adulti con sindrome di Cushing non ipofisaria accertata, di cui 53 con secrezione ectopica di ACTH, 19 con carcinoma surrenalico, 17 con adenoma surrenalico e 14 con iperplasia nodulare bilaterale. La durata media del trattamento è stata di 37,3 settimane, con il 41,7% dei pazienti che ha proseguito la terapia per tutto il periodo di osservazione; la causa più frequente di interruzione è stato il decesso (28,8%) seguita dalla chirurgia (14,6%).

Sul fronte dell'efficacia, il 44,2% dei pazienti ha raggiunto la normalizzazione del cortisolo libero urinario medio già alla 12ª settimana, con un tempo mediano alla normalizzazione di 2,9 mesi; nella popolazione ancora in trattamento, alla valutazione più recente il 56,9% presentava valori normalizzati, un dato mantenuto nel tempo. Ancora più rapido il controllo ottenuto considerando qualsiasi misura del cortisolo: il 64,6% dei pazienti in trattamento aveva valori normalizzati già a 12 settimane, con un tempo mediano alla normalizzazione di appena 1,4 mesi. I parametri cardiovascolari e metabolici sono rimasti nel complesso stabili durante il trattamento.

Sul piano della sicurezza, il 50,5% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi emergenti dal trattamento, il più comune dei quali è stata l'insufficienza surrenalica (25,2%), gestita con riduzione della dose, sospensione temporanea del farmaco o terapia sostitutiva con glucocorticoidi. Questo profilo, coerente con il meccanismo d'azione del farmaco che blocca l'ultima tappa della sintesi del cortisolo, sottolinea l'importanza di un monitoraggio biochimico stretto, specie in una popolazione con ipercortisolismo grave come quella arruolata nello studio.

Nel complesso, i risultati candidano osilodrostat come opzione terapeutica valida anche nelle forme non ipofisarie di sindrome di Cushing, in particolare nei casi in cui sia necessario un rapido controllo dell'ipercortisolismo o quando la chirurgia non sia immediatamente praticabile, ampliando così l’uso del farmaco oltre la sola malattia di Cushing per cui era stato inizialmente sviluppato.