Obesità e cancro: i sei meccanismi biologici comuni, dall'infiammazione al microbiota

L'obesità è responsabile di circa il 10% delle nuove diagnosi di cancro e contribuisce fino al 50% dei casi di carcinoma dell'endometrio e delle neoplasie epato-biliari: sono le cifre da cui parte uno studio pubblicato su JAMA che ricostruisce lo stato dell'arte sui meccanismi biologici che legano l'eccesso ponderale alla carcinogenesi, offrendo anche i primi dati concreti sulla riduzione del rischio oncologico ottenibile con la perdita di peso.

Il documento evidenzia come il rischio oncologico associato al sovrappeso e all'obesità non dipenda esclusivamente dal BMI, ma anche dall'assetto metabolico: il rischio aumenta del 17% in assenza di sindrome metabolica e del 21% in presenza di almeno una sua componente,. Un dato di particolarmente rilevante riguarda l'aumento dei tumori obesità-correlati nella fascia 25-49 anni, che cresce più rapidamente rispetto ad altre forme tumorali, un trend che pone l'obesità giovanile come determinante di rischio oncologico di primaria importanza.

Sul piano meccanicistico, la revisione descrive sei vie biologiche principali attraverso cui l'obesità favorisce la carcinogenesi: l'eccesso energetico, che rende disponibili acidi grassi liberi sfruttabili dalle cellule tumorali, amplificato dalla ridotta attività dell'AMP-chinasi tipica dell'insulino-resistenza; l'infiammazione cronica di basso grado, con produzione di citochine pro-infiammatorie che promuovono proliferazione, angiogenesi e sopravvivenza delle cellule tumorali; le alterazioni endocrine, con riduzione dell'adiponectina, aumento della leptina e soprattutto incremento dell'espressione dell'aromatasi nel tessuto adiposo, che converte androgeni in estrogeni stimolando direttamente la crescita dei tumori ormono-sensibili; la disfunzione immunitaria, con accumulo di cellule soppressorie mieloidi e riduzione di linfociti T citotossici e cellule NK; lo stress ossidativo e l'instabilità genomica, particolarmente rilevanti nei portatori di mutazioni BRCA1 e BRCA2, nei quali un BMI elevato si associa a maggiore accumulo di danno al DNA; e infine le alterazioni del microbiota intestinale, con riduzione di specie protettive come Akkermansia muciniphila e aumento di popolazioni pro-infiammatorie, soprattutto nel carcinoma colorettale.

Il focus clinico sul carcinoma mammario mostra come ogni incremento di 10 unità di BMI si associ a un aumento del 40% del rischio in post-menopausa, con andamento opposto in pre-menopausa, un dato interessante riguarda le donne normopeso ma con adiposità centrale, che presentano comunque livelli più elevati di insulina, proteina C-reattiva, IL-6 e leptina, e nelle quali uno studio ha documentato un aumento di quasi sette volte del rischio di carcinoma mammario invasivo in presenza di infiammazione del tessuto adiposo mammario.

Sul fronte della prevenzione, i dati riportati sono più facilmente traducibili nella pratica clinica: la chirurgia bariatrica si associa a una riduzione del 32% dell'incidenza complessiva, con l’effetto ancora più marcato sul carcinoma dell'endometrio, ridotto del 53%. Anche gli agonisti del recettore GLP-1 e i duplici agonisti GLP-1/GIP mostrano dati preliminari favorevoli, sebbene siano necessari studi prospettici più lunghi per confermarne l'impatto oncologico, mentre gli inibitori di SGLT-2 hanno mostrato nel breve periodo una riduzione del rischio di qualsiasi tumore rispetto al placebo, verosimilmente legata al loro effetto chetogenico. Tra le prospettive future, gli autori citano la modulazione delle cellule immuno-soppressive del microambiente tumorale, l'impiego della metformina, che nei modelli preclinici ha mostrato effetti favorevoli sulla produzione di estrogeni e sul danno al DNA, e la combinazione di farmaci anti-obesità con interventi strutturati su alimentazione e attività fisica per mantenere la perdita di peso nel lungo periodo. Il messaggio conclusivo è netto: l'obesità va considerata una malattia sistemica a pieno titolo oncogena, e la sua prevenzione e il suo trattamento parte integrante, non accessoria, delle strategie di prevenzione.