Mash, l’agonista duale DD01 riduce il grasso epatico dopo 12 settimane

L’evoluzione clinica della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) rappresenta oggi una delle principali criticità di salute pubblica nei pazienti con sindrome metabolica e obesità. In questo contesto si inserisce DD01, un agonista duale del recettore del GLP 1 e del glucagone con targeting epatico, sviluppato per il trattamento della malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD) e della MASH. L’analisi preliminare del trial DD01 DN 02, qui riportata, documenta gli effetti epatici precoci dopo 12 settimane di trattamento.

Il DD01 DN 02 è uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico e controllato con placebo, condotto in 12 centri ambulatoriali negli Stati Uniti. Sono stati arruolati adulti tra 18 e 70 anni con sovrappeso o obesità (BMI ≥25 kg/m²). I partecipanti con MASLD o MASH sono stati sottoposti a biopsia epatica e a risonanza magnetica con proton density fat fraction (MRI PDFF). L’eleggibilità richiedeva un contenuto di grasso epatico pari o superiore al 10% in presenza di fattori di rischio metabolico, oppure la conferma istologica di MASH con un punteggio NAFLD activity score ≥4. I soggetti sono stati assegnati in rapporto 1:1 a DD01 40 mg una volta alla settimana o a placebo per 48 settimane, con titolazione della dose nelle prime due settimane. La randomizzazione, generata da uno statistico indipendente tramite sistema centralizzato, ha garantito il mascheramento di partecipanti, ricercatori, personale di studio, valutatori degli outcome e sponsor. L’endpoint primario era la proporzione di partecipanti con una riduzione relativa del grasso epatico pari ad almeno il 30% alla settimana 12, valutata nei soggetti randomizzati che avevano ricevuto almeno una dose di trattamento. Le analisi di sicurezza hanno incluso tutti i partecipanti esposti almeno una volta al farmaco. I dati mancanti relativi all’endpoint primario sono stati gestiti mediante imputazione multipla secondo l’assunzione di missing at random. Lo studio, registrato su ClinicalTrials.gov (NCT06410924), è tuttora in corso ma non accetta nuovi partecipanti.

Tra il 13 giugno 2024 e il 30 gennaio 2025 sono stati arruolati 67 partecipanti: 33 assegnati a DD01 e 34 a placebo. L’età media era 48,4 anni (DS 10,6), 42 soggetti (63%) erano donne, 25 (37%) uomini, 57 (85%) erano di etnia bianca e 52 (78%) presentavano MASH confermata alla biopsia. Alla settimana 12, 25 dei 33 partecipanti trattati con DD01 (76%) hanno ottenuto una riduzione del grasso epatico pari o superiore al 30%, rispetto a quattro dei 34 partecipanti nel gruppo placebo (12%). L’analisi ha evidenziato un adjusted common odds ratio di 28,8 (IC 95% 7,2–115,2) e un rischio relativo aggiustato di 6,3 (IC 95% 2,5–15,9), con significatività statistica elevata (p<0,0001). Gli eventi avversi emergenti dal trattamento si sono verificati in 28 dei 33 partecipanti trattati con DD01 (85%) e in 23 dei 34 trattati con placebo (68%). Le manifestazioni più frequenti sono state nausea (55% con DD01 vs 18% con placebo), diarrea (27% vs 18%) e vomito (30% vs 12%). Gli eventi avversi hanno determinato l’interruzione del trattamento in quattro partecipanti nel gruppo DD01 (12%) e in uno nel gruppo placebo (3%). Nel gruppo DD01 si sono verificati due eventi avversi seri (dolore addominale e colecistite acuta), mentre nel gruppo placebo non sono stati riportati eventi gravi. Non si sono verificati decessi.

Questa analisi primaria prespecificata a 12 settimane mostra che DD01 induce una riduzione rapida e clinicamente rilevante del grasso epatico rispetto al placebo, sostenendo la prosecuzione delle valutazioni negli studi a lungo termine e suggerendo un potenziale ruolo terapeutico nella gestione della MASLD e della MASH.

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026 Jul 21:S2468-1253(26)00130-5. doi: 10.1016/S2468-1253(26)00130-5. Epub ahead of print.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42480572/