Neurosviluppo, nel gene GIT1 una causa di microcefalia, disabilità intellettiva e deficit della crescita

Una nuova malattia genetica del neurosviluppo è stata identificata e caratterizzata grazie allo studio di nove pazienti appartenenti a tre famiglie, due italiane e una francese. La ricerca, condotta dall'IRCCS Oasi Maria SS. di Troina in collaborazione con l'Università degli Studi di Catania e l'IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, ha dimostrato per la prima volta che varianti con perdita di funzione in entrambe le copie del gene GIT1 causano una sindrome rara caratterizzata da microcefalia, alterazioni cerebrali alla risonanza magnetica, grave disabilità intellettiva, caratteristiche dismorfiche facciali riconoscibili, ritardo della crescita intrauterina e bassa statura. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Brain dell'Oxford University Press.

La ricerca ha preso origine dal lavoro clinico della dott.ssa Pinella Failla e dei colleghi dell'IRCCS Oasi di Troina su una numerosa famiglia consanguinea con più soggetti affetti da disabilità intellettiva. Casi analoghi sono stati successivamente individuati in una seconda famiglia italiana seguita presso lo stesso Istituto e, attraverso il confronto con altri ricercatori, in una famiglia francese, consentendo di delineare un fenotipo ricorrente e riconoscibile.

Determinante è stata la combinazione tra genetica familiare e tecnologie di sequenziamento di nuova generazione. Il prof. Marco Fichera, insieme ai biologi dei Laboratori di Genetica Medica dell'IRCCS Oasi di Troina e del Policlinico "G. Rodolico-San Marco" di Catania, ha individuato mediante mappatura estesa all'intero genoma con analisi di linkage la regione cromosomica coinvolta nella malattia, circoscrivendo la ricerca e ponendo le basi per l'identificazione di GIT1 attraverso il sequenziamento dell'esoma.

Un contributo decisivo alla definizione del ruolo causale di GIT1 è venuto dal gruppo del dott. Marco Tartaglia dell'IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, che aveva identificato in modo indipendente GIT1 come gene-malattia candidato per questa nuova condizione. Gli studi funzionali in vitro e in vivo condotti dal gruppo romano, utilizzando il modello zebrafish, hanno confermato sperimentalmente il ruolo patogenetico delle varianti identificate.

Gli esperimenti hanno chiarito il meccanismo biologico sottostante: la perdita di funzione di GIT1 altera la dinamica del citoscheletro attraverso una riduzione dell'attività della proteina RAC1. Il modello zebrafish ha inoltre riprodotto alterazioni dello sviluppo coerenti con il quadro clinico osservato nei pazienti, fornendo un ulteriore supporto al nesso causale tra il gene e il fenotipo.

La scoperta di GIT1 come nuovo gene-malattia nell'uomo potrà orientare il percorso diagnostico di altri pazienti con caratteristiche cliniche sovrapponibili attualmente privi di diagnosi molecolare, migliorando la consulenza genetica e la presa in carico clinica delle famiglie. Il progetto si inserisce nelle attività di ricerca dedicate ai pazienti orfani di diagnosi della Rete IDEA, rete pediatrica degli IRCCS finanziate dal Ministero della Salute, e in quelle sostenute dallo stesso Ministero nell'ambito del PNRR, con un ruolo rilevante della piattaforma di ricerca congiunta tra l'Università degli Studi di Catania e l'IRCCS Oasi di Troina.