Statine, quanto sono reali gli effetti collaterali indicati nei foglietti illustrativi?

Le schede tecniche delle statine elencano un numero considerevole di potenziali eventi avversi, basati in larga parte su studi non randomizzati e non in cieco. Questa mole di segnalazioni ha un impatto tutt'altro che trascurabile sull'aderenza terapeutica, tanto che l'effetto drucebo, cioè la comparsa di sintomi soggettivi legati all'aspettativa di effetti collaterali più che al farmaco stesso, risulta particolarmente frequente proprio con questa classe di farmaci.

Per verificare in modo rigoroso quali effetti indesiderati siano davvero attribuibili al trattamento, la Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration ha condotto una meta-analisi, pubblicata su The Lancet, sui dati individuali dei partecipanti provenienti da studi randomizzati, controllati e in doppio cieco. Sono stati inclusi 19 studi che confrontavano statina contro placebo, per un totale di 123.940 partecipanti con età media di 63 anni e un follow-up mediano di 4,5 anni, oltre a 4 studi di confronto tra regimi a diversa intensità in popolazioni interamente in prevenzione secondaria. I farmaci considerati comprendevano atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina e simvastatina.

Su 66 eventi indesiderati valutati, esclusi mialgia, miopatia e diabete già noti in letteratura, solo tre hanno mantenuto significatività statistica dopo la correzione per confronti multipli. Il rialzo delle transaminasi, insieme ad alterazioni di fosfatasi alcalina e gamma-GT, è risultato correlato con l'intensità della terapia ed era trainato principalmente dall'atorvastatina alla dose di 80 mg; escludendo questi studi, l'associazione si riduceva considerevolmente, senza peraltro alcuna evidenza di un aumento di patologie epato-biliari gravi come colestasi o insufficienza epatica. Le alterazioni dell'esame urine, soprattutto proteinuria e microalbuminuria, non risultavano invece correlate con l'intensità del trattamento né associate a un maggior rischio di patologie renali. Anche la comparsa di edemi ha raggiunto una significatività statistica modesta, senza relazione dose-dipendente. Nei quattro studi di confronto tra regimi più o meno intensivi, solo l'aumento delle transaminasi ha confermato un pattern dose-risposta, mentre per gli altri 62 eventi avversi non è emersa alcuna correlazione, né con il trattamento attivo né con l'intensità della terapia.

Un dato di rilievo riguarda proprio le condizioni più frequentemente attribuite alle statine dal dibattito mediatico e riportate nei foglietti illustrativi: disturbi del sonno, perdita di memoria, disfunzione sessuale, depressione e interstiziopatia polmonare non hanno mostrato alcuna correlazione causale con la terapia, mettendo in discussione l'attendibilità di quanto riportato nelle schede tecniche su questi punti. Per il rialzo delle transaminasi, la relazione dose-dipendente osservata suggerisce invece un nesso causale plausibile, sebbene di rilevanza clinica limitata in assenza di danno epatico conclamato.

Tra i limiti dello studio, gli autori segnalano l'impossibilità di escludere eventi avversi comparsi oltre l'orizzonte temporale dei trial considerati, l'eterogeneità delle modalità di raccolta dei dati tra studi diversi, e il fatto che le analisi si basino su segnalazioni di eventi avversi piuttosto che su dati biochimici diretti, con un possibile rischio di sottostima. Nonostante l'ampiezza del campione, la potenza statistica per rilevare eventi molto rari resta comunque limitata.

La conclusione degli autori è che i benefici cardiovascolari delle statine, farmaco ormai in uso da oltre trent'anni, superano di gran lunga i rischi effettivamente dimostrati di eventi avversi. Resta da chiarire la rilevanza clinica del rialzo delle transaminasi in assenza di danno epatico grave, ma il messaggio principale è che gran parte del carico di preoccupazione legato alla scheda tecnica non trova conferma nei dati randomizzati in doppio cieco. Gli autori auspicano una revisione delle informazioni regolatorie che possa restituire ai clinici e ai pazienti un quadro più equilibrato su cui basare le decisioni terapeutiche.