Alzheimer, identificato un meccanismo che collega età, APOE4 e accumulo della proteina tau

La riduzione di una struttura neuronale coinvolta nello smaltimento delle proteine potrebbe favorire la formazione degli aggregati di tau tipici della malattia di Alzheimer. È quanto emerge da uno studio pubblicato su Nature Neuroscience, che individua nel cosiddetto neuroproteasoma un possibile collegamento biologico tra i due principali fattori di rischio della malattia: l'invecchiamento e il genotipo APOE4.

La ricerca è stata coordinata da un gruppo di studiosi della Columbia University, della Washington University School of Medicine e di altri centri statunitensi. Gli autori hanno analizzato il ruolo di una particolare forma di proteasoma presente sulla membrana dei neuroni, definita neuroproteasoma, osservando che la sua inibizione determina la rapida formazione di filamenti elicoidali di tau molto simili a quelli riscontrati nel cervello delle persone con malattia di Alzheimer.

La proteina tau rappresenta uno dei principali marcatori neuropatologici della malattia. Nelle condizioni fisiologiche contribuisce alla stabilità del citoscheletro neuronale. Nella malattia di Alzheimer può invece andare incontro a modificazioni che ne favoriscono l'aggregazione in strutture insolubili e tossiche per il tessuto nervoso.

Uno degli aspetti più rilevanti dello studio riguarda il rapporto tra neuroproteasoma e apolipoproteina E (APOE), il principale fattore genetico di rischio per la forma sporadica della malattia. I ricercatori hanno osservato che la quantità di neuroproteasoma presente sulla membrana neuronale varia in funzione delle diverse isoforme di APOE. La presenza risulta maggiore nei neuroni APOE2, intermedia nei neuroni APOE3 e inferiore nei neuroni APOE4.

Secondo gli autori, questa differenza potrebbe contribuire a spiegare perché i portatori di APOE4 presentino una maggiore suscettibilità allo sviluppo della patologia. Nei modelli sperimentali utilizzati, infatti, una modesta alterazione della funzione del neuroproteasoma è stata sufficiente a favorire l'accumulo di aggregati di tau nei neuroni APOE4, mentre i neuroni APOE2 si sono mostrati più resistenti.

Lo studio evidenzia inoltre che l'attività del neuroproteasoma tende a ridursi con l'età. Questo dato suggerisce un possibile meccanismo attraverso il quale l'invecchiamento possa favorire la perdita della normale omeostasi proteica neuronale e la successiva formazione delle lesioni caratteristiche della malattia di Alzheimer.

Gli autori sottolineano che il neuroproteasoma potrebbe rappresentare un nuovo bersaglio terapeutico per preservare la proteostasi neuronale e contrastare l'accumulo patologico della tau. Tuttavia, si tratta di risultati ottenuti principalmente in modelli cellulari, animali e tessuti umani post mortem. Saranno quindi necessari ulteriori studi per verificare se questo meccanismo possa tradursi in nuove strategie preventive o terapeutiche per i pazienti.

Lo studio aggiunge un nuovo elemento alla comprensione della fisiopatologia dell'Alzheimer e propone una possibile spiegazione biologica dell'interazione tra rischio genetico e invecchiamento, due fattori centrali nello sviluppo della malattia.

FONTE

Neuroproteasomes regulate endogenous tau paired helical filament formation in an APOE genotype- and age-dependent manner | Nature Neuroscience