Sclerosi laterale amiotrofica: un nuovo meccanismo altera la comunicazione tra cellule gliali e neuroni

La disfunzione delle cellule gliali potrebbe rappresentare uno degli eventi iniziali responsabili della degenerazione neuronale nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA). È quanto emerge da uno studio pubblicato sulla rivista Brain, che ha individuato un nuovo meccanismo molecolare attraverso il quale gli astrociti perdono la loro funzione di supporto ai neuroni e contribuiscono alla progressione della malattia.

La SLA è una malattia neurodegenerativa progressiva caratterizzata dalla perdita dei motoneuroni corticali e spinali, con conseguente debolezza muscolare, paralisi e insufficienza respiratoria. Lo studio si concentra su astrociti, oligodendrociti, microglia e cellule ependimali che nutrono e proteggono i neuroni e ne assicurano il corretto funzionamento analizzandone il ruolo nell'insorgenza e nell'evoluzione della SLA.

Il lavoro ha coinvolto 51 ricercatori provenienti da Italia, Spagna, Regno Unito, Stati Uniti, Libano e Giappone, e tutte le strutture centralizzate, ovvero le infrastrutture tecnologiche disponibili per la ricerca scientifica biomolecolare nei laboratori del Dipartimento di Biologia e Bioscienze dell'Università di Trento.

risultati mostrano che la malattia segue una sequenza temporale ben definita. Nelle fasi iniziali gli astrociti acquisiscono un fenotipo caratterizzato da aumentata proliferazione e reattività; successivamente compare una risposta infiammatoria con incremento dell'espressione di geni pro-infiammatori. Lo studio dimostra inoltre che l'espressione della proteina mutata TDP-43 negli astrociti è sufficiente a indurre gliosi e alterazioni comportamentali nei modelli sperimentali, indicando che la disfunzione gliale rappresenta un evento precoce e non una semplice conseguenza della perdita neuronale.

L'analisi molecolare ha identificato nel fattore di trascrizione MYC il principale regolatore di questa trasformazione patologica. L'aumentata attività di MYC induce infatti profonde modificazioni del programma genetico degli astrociti, favorendo il rilascio di vescicole extracellulari che, pur raggiungendo i neuroni, perdono la capacità di trasferire segnali e fattori indispensabili per il loro mantenimento. Questa alterata comunicazione tra glia e neuroni determina una progressiva perdita delle funzioni di supporto normalmente esercitate dagli astrociti e contribuisce alla degenerazione dei motoneuroni. Gli autori descrivono quindi un nuovo meccanismo patogenetico basato non soltanto sull'infiammazione, ma anche sul fallimento del dialogo biologico tra le diverse cellule del sistema nervoso.

Le implicazioni dello studio vanno oltre la SLA. Poiché fenomeni di gliosi cronica sono condivisi da numerose malattie neurodegenerative, compresa la demenza frontotemporale, gli autori ipotizzano che MYC possa rappresentare un nodo regolatorio comune di diversi processi patologici.

Il messaggio principale dello studio è che la neurodegenerazione nella SLA sembra iniziare molto prima della perdita massiva dei motoneuroni, coinvolgendo un'alterazione precoce della comunicazione tra cellule gliali e neuroni. L'identificazione di MYC come regolatore centrale di questo processo amplia la comprensione dei meccanismi biologici alla base della malattia e individua un potenziale nuovo bersaglio terapeutico. Sebbene siano necessari ulteriori studi per verificare la trasferibilità di questi risultati nella pratica clinica, il lavoro propone come intervenire precocemente su questo fattore o sui meccanismi che controllano il rilascio e il contenuto delle vescicole extracellulari potrebbe consentire di preservare la funzione degli astrociti e rallentare la progressione della neurodegenerazione. Lo studio fornisce inoltre una spiegazione molecolare del ruolo attivo delle cellule gliali nelle fasi iniziali della malattia, superando l'idea che esse rappresentino soltanto una risposta secondaria al danno neuronale.