P-tau217 plasmatico come predittore di progressione cognitiva nell'anziano sano

Livelli elevati di p-tau217 nel plasma sono associati a un elevato rischio di progressione verso il deterioramento cognitivo negli anziani cognitivamente integri. È questo il dato centrale che emerge da uno studio pubblicato su JAMA e presentato all'Alzheimer's Association International Conference il 15 luglio 2026 che per la prima volta fornisce stime di rischio assoluto tempo-specifiche su p-tau217 plasmatica attraverso sei coorti indipendenti, con un follow-up massimo di 13,5 anni.

Lo studio ha armonizzato i dati longitudinali di 2.684 anziani cognitivamente integri provenienti da sei coorti osservazionali e trial clinici in Nord America, Giappone e Australia, con arruolamenti a partire dal 2004 e follow-up fino al 2025. L'età mediana era di 69,6 anni con il 39% portatori di APOEε4 e il 43% Aβ-positivi alla PET basale.

I partecipanti sono stati classificati in quattro gruppi in base a soglie ancorate a valori Centiloid della PET-Aβ biologicamente significativi: basso (<-0,5 DS, corrispondente a circa <10 Centiloid), intermedio (-0,5 a <1,1 DS; ~10-24 Centiloid), alto (1,1-2,4 DS; ~25-60 Centiloid) e molto alto (≥2,5 DS; >60 Centiloid). L'esito primario era il tempo alla progressione verso il deterioramento cognitivo (MCI, demenza o due punteggi consecutivi ≥0,5 alla Clinical Dementia Rating globale); l'esito secondario era la variazione longitudinale del Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC) latente armonizzato.

Nel follow-up si sono verificati 478 eventi di progressione verso il deterioramento cognitivo. Ogni aumento di 1 DS nei livelli basali di p-tau217 era associato a un hazard ratio di 1,38 per la progressione cognitiva, che rimaneva significativo anche dopo aggiustamento per la PET-Aβ Centiloid. Il modello mostrava un'ottima capacità discriminativa, con AUC a 5 anni di 0,80 e C-index di 0,80.

Le stime di rischio assoluto a 5 anni per i quattro gruppi erano: basso 12%, intermedio 15%, alto 24% e molto alto 38%. A 10 anni il rischio saliva in modo marcato: basso 40%, intermedio 45%, alto 62% e molto alto 78%. Rispetto al gruppo a basso p-tau217, il gruppo molto alto mostrava un HR di 4,66. Nelle analisi stratificate per sesso, il rischio assoluto a 5 anni nel gruppo molto alto era del 36% nelle donne e del 43% negli uomini, con il sesso maschile che emergeva come predittore indipendente di progressione anche dopo aggiustamento per p-tau217.

Un risultato metodologicamente rilevante riguarda la relazione tra p-tau217 e PET-Aβ: dopo aggiustamento per i Centiloid della PET-Aβ, p-tau217 rimaneva significativamente associata alla progressione, con un valore prognostico incrementale superiore rispetto alla sola PET-Aβ da sola

Il messaggio clinico dello studio è al tempo stesso promettente e circoscritto. Le stime di rischio assoluto fornite sono immediatamente rilevanti per la stratificazione dei partecipanti nei trial di prevenzione preclinica dell'Alzheimer dove p-tau217 può orientare l'arruolamento di soggetti a rischio elevato, ma non sono ancora sufficientemente precise per guidare la prognosi individuale nella pratica clinica ordinaria. Le linee guida cliniche dell'Alzheimer's Association raccomandano esplicitamente di non eseguire il dosaggio di p-tau217 nei soggetti cognitivamente integri al di fuori di studi di ricerca o trial clinici.