Agenesia pancreatica, uno studio identifica la causa genetica nel 98% dei casi

La diagnosi genetica consente di identificare la causa dell'agenesia pancreatica nella quasi totalità dei pazienti affetti da questa rara malattia associata a diabete neonatale e insufficienza pancreatica esocrina. È quanto emerge da uno studio internazionale pubblicato su Lancet Diabetes & Endocrinology, che ha analizzato 129 persone con agenesia pancreatica clinicamente confermata provenienti da una coorte di 2.601 soggetti sottoposti a test genetici per diabete neonatale. 

L'agenesia pancreatica deriva dal mancato sviluppo del pancreas e si manifesta tipicamente con diabete insulino-dipendente nei primi sei mesi di vita e insufficienza pancreatica esocrina. La condizione è estremamente rara, con una prevalenza stimata inferiore a un caso per milione di nati vivi. 

Nello studio, i ricercatori hanno analizzato gli otto geni attualmente noti come responsabili della malattia. Varianti patogenetiche o probabilmente patogenetiche sono state identificate in 122 dei 125 pazienti valutabili, pari al 98% della coorte. 

La causa genetica più frequente è risultata rappresentata dalle varianti recessive di PTF1A, riscontrate nel 48% dei casi. Tra queste, il 75% interessava una regione regolatoria del gene, denominata enhancer distale, che secondo gli autori dovrebbe essere inclusa nei pannelli diagnostici perché potrebbe non essere rilevata da alcune metodiche di sequenziamento. 

La seconda causa più frequente è stata rappresentata dalle varianti con perdita di funzione di GATA6, identificate nel 30% dei pazienti. Varianti patogenetiche sono state inoltre osservate nei geni PDX1, GATA4, RFX6, ZNF808 e CNOT1. 

Dal punto di vista clinico, l'età mediana alla diagnosi di diabete è risultata pari a due settimane. Gli autori non hanno osservato differenze significative tra i diversi sottotipi genetici in termini di peso alla nascita, età di insorgenza del diabete o fabbisogno insulinico iniziale. 

Un dato rilevante riguarda il percorso diagnostico. Nel 32% dei pazienti l'agenesia pancreatica non era stata ancora riconosciuta clinicamente al momento dell'invio per il test genetico, poiché non erano stati effettuati accertamenti specifici sulla funzione esocrina pancreatica o indagini di imaging. In questi casi, l'identificazione della variante genetica ha orientato gli approfondimenti successivi e l'avvio delle terapie sostitutive necessarie. 

Secondo gli autori, i risultati rafforzano l'importanza di un test genetico precoce e completo nei bambini con diabete diagnosticato entro i primi sei mesi di vita, al fine di riconoscere tempestivamente sia le alterazioni endocrine sia quelle esocrine associate alla malattia. 

Fonte: Genetics of pancreatic agenesis: a 21-year international cohort study. Lancet Diabetes & Endocrinology