Malattia renale cronica: il microbioma intestinale ne accelera la progressione

Un microbioma intestinale alterato può innescare un circolo vizioso che aggrava la malattia renale cronica (MRC) attraverso la produzione batterica di una tossina nefrotossica. Lo dimostra uno studio pubblicato su Science che ha visto anche come un farmaco sperimentale potrebbe interrompere questo ciclo distruttivo.

La MRC è attualmente la nona causa di morte a livello globale, con 1,5 milioni di vittime stimate nel 2023, e le proiezioni la collocano tra la quinta causa di morte entro il 2040. Il 10-15% della popolazione mondiale vive con questa malattia, per un totale di oltre 850 milioni di persone, il 95% delle quali in fase non dialitica.

I ricercatori hanno testato ceppi specifici di E. coli nei topi e hanno analizzato campioni fecali di persone con e senza MRC. Gli studiosi hanno così visto come la compromissione renale aumenti i livelli di nitrati nel colon, i quali potenziano la produzione batterica di indolo da parte di Escherichia coli. L'indolo viene poi convertito in solfato di indossile, un prodotto di scarto tossico che aggrava ulteriormente il danno renale, generando un loop autoamplificante.

L'elemento chiave dell'intera cascata è un singolo enzima: bloccando la sintasi inducibile dell'ossido nitrico (iNOS) nell'intestino è stato possibile interrompere questo ciclo distruttivo.
Il solfato di indossile è già noto come un marcatore di progressione della MRC, ma finora mancava una spiegazione meccanicistica chiara del perché si accumuli. Il legame con l'albumina sierica lo rende non rimovibile con la dialisi, il che ne fa un target terapeutico di grande interesse nei pazienti in fase avanzata.

Come spiegato dalla prima autrice Jee-Yon Lee: "Questo studio identifica il nitrato di origine dell'ospite come un interruttore che trasforma batteri intestinali comuni come E. coli in produttori di indolo capaci di accelerare la malattia renale cronica."

Nei topi, il trattamento con aminoguanidina, un farmaco sperimentale inibitore di iNOS, ha ridotto i nitrati nella mucosa intestinale, abbassato i livelli di solfato di indossile e migliorato gli outcome renali.

Il senior author Andreas Bäumler sottolinea la portata più ampia della scoperta: "Questo studio dimostra che alterare l'ambiente intestinale, e non solo i microrganismi stessi, può avere effetti profondi sulla progressione della malattia. Agire sulle vie dell'ospite che modulano il metabolismo microbico potrebbe rappresentare un nuovo approccio terapeutico nella MRC."

Gli autori segnalano però alcune cautele: la conferma nell'uomo richiede studi clinici dedicati, l'ecosistema intestinale è complesso e altri batteri oltre a E. coli producono indolo, e la soppressione prolungata delle vie del nitrato potrebbe comportare effetti collaterali ancora ignoti. I prossimi passi prevedono trial clinici per testare se gli inibitori di iNOS siano in grado di ridurre in modo sicuro il solfato di indossile e rallentare la progressione della MRC.