Terapia ormonale in menopausa, nessun impatto su demenza e declino cognitivo

La terapia ormonale sostitutiva in menopausa non modifica in modo significativo il rischio di demenza o di compromissione cognitiva lieve, neppure in analisi condotte su campioni molto ampi, superiori a un milione di donne. Non emergono né effetti protettivi né effetti dannosi clinicamente rilevanti, indipendentemente dall’età di inizio della terapia, dalla sua durata o dal tipo di formulazione utilizzata (estrogeni soli, terapia combinata, tibolone o testosterone). L’evidenza emerge da uno studio di revisione sistematica e meta-analisi pubblicato su The Lancet Healthy Longevity, che ha valutato in modo complessivo il rapporto tra terapia ormonale della menopausa (Tos) e rischio di demenza o di compromissione cognitiva lieve.

Dubbi su effetti protettivi

Il tema del possibile legame tra terapia ormonale e salute cognitiva è da anni al centro del dibattito scientifico e clinico. Se da un lato la Tos è ampiamente utilizzata per il controllo dei sintomi vasomotori e per il miglioramento della qualità di vita in menopausa, dall’altro il suo impatto a lungo termine sul rischio di demenza è rimasto incerto, anche a causa di evidenze discordanti. Studi osservazionali avevano ipotizzato un potenziale effetto protettivo, soprattutto in caso di inizio precoce della terapia, mentre i trial clinici randomizzati non hanno confermato in modo coerente tali risultati. Inoltre, le revisioni sistematiche disponibili risultavano spesso datate, limitate per ambito o basate prevalentemente su studi di bassa qualità, lasciando aperti interrogativi rilevanti per la pratica clinica, in particolare per sottogruppi poco studiati come le donne con menopausa precoce o insufficienza ovarica prematura.

L’analisi ha incluso studi pubblicati tra il 2000 e il 2025, integrando trial clinici randomizzati e studi osservazionali prospettici di elevata qualità, per un totale di oltre un milione di donne in peri- e post-menopausa. Gli autori hanno esaminato differenti strategie terapeutiche e diversi tempi di esposizione, tenendo conto dei principali fattori di confondimento e del rischio di bias.

I risultati non supportano la cosiddetta “ipotesi della finestra terapeutica”, secondo cui un avvio precoce della terapia ormonale potrebbe esercitare un effetto neuroprotettivo. Al contrario, le analisi di sottogruppo mostrano che né l’età di inizio né la durata del trattamento incidono in modo significativo sull’insorgenza di demenza o di compromissione cognitiva lieve, inclusa la malattia di Alzheimer.

Nel lavoro viene inoltre riconsiderato il peso degli studi osservazionali precedenti, che avevano suggerito un possibile beneficio cognitivo, evidenziando come tali risultati possano essere stati influenzati dal cosiddetto healthy user bias. I dati dei trial randomizzati, considerati metodologicamente più robusti, indicano infatti un effetto complessivamente neutro della Tos sugli esiti cognitivi a lungo termine.

Le raccomandazioni

Alla luce di queste evidenze, la meta-analisi rafforza le attuali raccomandazioni cliniche internazionali, secondo cui la terapia ormonale in menopausa non deve essere prescritta con finalità di prevenzione della demenza, ma esclusivamente per il trattamento dei sintomi menopausali e il miglioramento della qualità di vita.

Resta aperta, secondo gli autori, la necessità di ulteriori studi mirati su popolazioni specifiche, come le donne con menopausa precoce o insufficienza ovarica prematura, per chiarire eventuali differenze di rischio in sottogruppi oggi ancora poco rappresentati.