Terapia ormonale in menopausa, nessun legame con demenza e declino cognitivo

La demenza colpisce in modo sproporzionato la popolazione femminile a livello globale e i cambiamenti nelle concentrazioni di steroidi sessuali durante la transizione menopausale sono stati ipotizzati come un possibile fattore contribuente alla patogenesi del declino cognitivo. Sebbene la terapia ormonale della menopausa (MHT) sia ampiamente raccomandata per la gestione dei sintomi vasomotori, del sonno e dei disturbi dell'umore, il suo impatto a lungo termine sul rischio di demenza o di compromissione cognitiva lieve (MCI) è rimasto a lungo incerto e oggetto di dibattito nella comunità scientifica. Studi osservazionali precedenti avevano suggerito un possibile effetto protettivo, specialmente se la terapia veniva iniziata precocemente, ma tali risultati non sono stati costantemente replicati negli studi clinici controllati, sollevando dubbi su potenziali bias legati all'utilizzatore sano. Questa incertezza ha creato una lacuna cruciale per i clinici e i decisori politici, rendendo necessaria una revisione sistematica che integri le evidenze più recenti.

Questa revisione sistematica e meta-analisi pubblicata su The Lancet Healthy Longevity, esamina il legame tra la terapia ormonale sostitutiva (MHT) e il rischio di sviluppare demenza o compromissione cognitiva lieve nelle donne in post-menopausa.

Lo studio ha esaminato studi primari pubblicati tra gennaio 2000 e ottobre 2025, includendo sia studi clinici randomizzati (RCT) che studi osservazionali prospettici di alta qualità per fornire una valutazione completa del rischio per oltre un milione di partecipanti complessive. La ricerca ha riguardato donne in peri-menopausa o post-menopausa, con un'attenzione specifica a sottogruppi spesso sottorappresentati, come le donne con insufficienza ovarica prematura (POI) o menopausa precoce. Gli autori hanno analizzato diverse formulazioni terapeutiche, tra cui preparazioni a base di soli estrogeni, terapie combinate (estrogeni e progestinici), tibolone e testosterone, valutando anche il rischio di bias.

Dall'analisi non è emersa alcuna associazione significativa tra l'uso della MHT e il rischio di demenza o di compromissione cognitiva lieve. Le analisi di sottogruppo condotte in base al tempo di inizio, alla durata del trattamento e alla tipologia di formulazione ormonale non hanno mostrato effetti protettivi o dannosi che possano essere considerati clinicamente rilevanti. I risultati indicano che né la durata della terapia né l’età di inizio influenzano in modo determinante l’insorgenza di patologie come l’Alzheimer.

In particolare, questa revisione non ha trovato prove solide a sostegno della cosiddetta "ipotesi della finestra terapeutica", secondo la quale l'inizio precoce della MHT offrirebbe una protezione neurobiologica. Sebbene l'RCT dello studio WHIMS avesse originariamente segnalato un possibile aumento del rischio in donne che iniziavano la terapia dopo i 65 anni, i dati complessivi suggeriscono che, per la popolazione clinica che inizia il trattamento nel periodo peri-menopausale, l'effetto sul rischio di demenza rimane neutro. La certezza delle prove che implica che, pur non essendoci un allarme per un aumento del rischio, non si possono promettere benefici cognitivi certi.

I risultati di questa analisi rinforzano le attuali raccomandazioni cliniche internazionali, come quelle fornite dal NICE (2024) e dalla Lancet Commission, confermando che la MHT non deve essere prescritta con la finalità di prevenire la demenza.

In definitiva, la prescrizione della terapia ormonale si conferma un presidio fondamentale per la salute e la qualità della vita durante la menopausa, ma deve basarsi sulla gestione dei sintomi menopausali e non su presunti benefici per la salute del cervello. Viene infine evidenziata la necessità di ulteriori ricerche su gruppi specifici, come le donne con menopausa precoce, per colmare le attuali lacune scientifiche.

https://www.thelancet.com/journals/lanhl/article/PIIS2666-7568(25)00122-9/fulltext