Utilizzo di tirzepatide nelle lipodistrofie: ecco quando valutarlo

Le lipodistrofie sono patologie rare, congenite o acquisite, caratterizzate dalla carenza totale (lipodistrofia generalizzata) o parziale (lipodistrofia parziale) di tessuto adiposo. I livelli di leptina risultano indosabili nella forma generalizzata e bassi nella forma parziale. Poiché in queste sindromi la capacità di accumulare energia da parte del tessuto adiposo è altamente compromessa, i lipidi si accumulano in sedi ectopiche, come muscolo, fegato e pancreas, determinando lipo-tossicità e resistenza insulinica. La carenza di leptina legata all’assenza di tessuto adiposo determina grave insulino-resistenza, con comparsa di diabete mellito (DM) e incrementato rischio di patologie cardio-vascolari.

Per quanto le lipodistrofie siano una patologia rara, sicuramente c’è una sotto-stima diagnostica. Infatti, dal punto di vista del decorso clinico, queste patologie per età di esordio e fenotipo potrebbero essere confusi con forme di DM tipo LADA (ma l’autoimmunità è negativa) o con DM2, inoltre presentano spiccata insulino-resistenza, anche in presenza di BMI che non rientra nel range dell’obesità.

Tendenzialmente, si tratta di pazienti che presentano sviluppo di DM e/o severa ipertrigliceridemia da bambini o intorno ai 20-30 anni. Dal punto di vista fenotipico, sono magri, o con una distribuzione lievemente o francamente eccessiva del tessuto adiposo solo in alcune aree del corpo, associata alla magrezza delle rimanenti zone. Queste ultime presentano scarsa rappresentazione del tessuto adiposo sottocutaneo e, spesso, anche importante superficialità del sistema venoso.

Nel giro di pochi anni si va incontro all’esigenza di un’importante modulazione della terapia ipoglicemizzante, con la necessità di avviare anche terapia insulinica. Negli anni il trattamento, anche insulinico, risulta sempre meno efficace a parità di peso. Frequenti sono gli episodi di pancreatite per via dell’ipertrigliceridemia. Le complicanze CV iniziano a comparire già dopo 10 anni di malattia. L’iperfagia è spesso sotto-stimata dal paziente e riferita dai familiari. In corso di ricovero ospedaliero il fabbisogno insulinico, a dispetto del quadro infiammatorio che può aver indotto l’accesso in ospedale, cala drasticamente per la minor disponibilità di cibo.

La terapia delle lipodistrofie ha l’obiettivo di migliorare la sintomatologia clinica e utilizza alcune classi farmacologiche indicate per il controllo del DM, come insulino-sensibilizzanti e analoghi dell’insulina, e di farmaci utili al controllo delle complicanze, come anti-ipertensivi e ipolipemizzanti.

La terapia sostitutiva per il deficit di leptina si avvale dell’uso dell’analogo ricombinante della leptina umana, in particolare la metreleptina è approvata in Europa nella forma generalizzata a partire dai 2 anni, anche prima della comparsa delle complicanze e nelle forme parziali a partire dai 12 anni, solo in presenza di complicanze.

Recentemente è stato pubblicato uno studio di coorte osservazionale in pazienti con lipodistrofia ai quali è stata prescritta tirzepatide, doppio agonista del recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) per il controllo del DM e/o del peso corporeo. In questi pazienti, dopo un follow-up mediano di circa 9 mesi, la terapia ha ottenuto riduzione del BMI, dei livelli di emoglobina licata (HbA1c) di -1.1%, trigliceridi e una diminuzione totale della dose di insulina.

Alla luce di queste evidenze, gli autori suggeriscono che la terapia con incretine possa rappresentare una valida strategia terapeutica per questo gruppo di patologie rare. Tuttavia, va sottolineato come si tratti di un numero esiguo di osservazioni (sebbene all’interno di sindromi rare), condotte in un breve lasso temporale, con riserve sull’impatto di tale terapia a lungo termine, sia in termini metabolici che di tollerabilità. Pertanto, saranno necessari ulteriori studi per valutare efficacia e sicurezza di tirzepatide o di altri incretino-mimetici nelle condizioni cliniche associate a carenza di leptina.

Bibliografia:

1. Broome DT, Lightbourne M, Brown RJ, et al. metabolic improvements with tirzepatide in lipodystrophy: a novel option? Diabetes Care 2025, 48: 756-62.

2. EMA. Metreleptina. Scheda tecnica.