Funzione testicolare e metabolismo osseo: non solo testosterone

È noto che gli steroidi sessuali svolgono un ruolo centrale nell’omeostasi scheletrica. Negli uomini il testosterone, secreto quasi esclusivamente dal testicolo, agisce direttamente sugli osteoblasti e osteoclasti tramite il recettore androgenico, ma anche indirettamente grazie alla sua conversione in estradiolo ad opera dell’aromatasi. Gli estrogeni, infatti, sono indispensabili sia per il modellamento osseo durante la crescita sia per il rimodellamento in età adulta. Non sorprende quindi che mutazioni che impediscono la sintesi o l’azione degli estrogeni determinino gravi alterazioni scheletriche anche nell’uomo.

Gli androgeni stimolano in modo particolare l’osso trabecolare e favoriscono la formazione periostale, contribuendo al maggior diametro osseo maschile rispetto a quello femminile. Tuttavia, l’esperienza clinica ha dimostrato che la sola terapia sostitutiva con testosterone non è sempre sufficiente a ripristinare la massa ossea negli uomini con ipogonadismo. Questo ha aperto la strada a nuove ricerche sulla funzione testicolare, spostando l’attenzione dalle sole azioni del testosterone ad altri meccanismi regolatori.

Il ruolo emergente delle cellule di Leydig

Le cellule di Leydig, oltre a produrre testosterone in risposta all’LH, partecipano alla salute ossea attraverso vie meno conosciute ma sempre più rilevanti:

• Produzione di INSL3 (Insulin-like factor 3): ormone peptidico secreto esclusivamente dal testicolo, che stimola gli osteoblasti tramite il recettore RXFP2, favorendo la formazione ossea e contrastando l’azione inibitoria della sclerostina.

• Idrossilazione della vitamina D: le cellule di Leydig esprimono l’enzima CYP2R1, responsabile della 25-idrossilazione, fase chiave per l’attivazione della vitamina D.

• Interazioni con l’osteocalcina: attraverso il recettore GPRC6A contribuiscono al dialogo osso-testicolo.

Queste funzioni spiegano perché, nell’ipogonadismo (anche subclinico), oltre alla riduzione del testosterone si osservano bassi livelli di INSL3 e 25-OH-vitamina D, con conseguente rischio di osteopenia e osteoporosi.

INSL3: un biomarcatore in prospettiva

La rilevanza di INSL3 nel metabolismo osseo è supportata da diversi dati: pazienti con mutazioni di RXFP2 presentano bassa densità minerale ossea pur con livelli normali di testosterone, segno che il suo effetto è indipendente dall’azione androgenica. Inoltre, INSL3 ha anche azione anabolica sul muscolo, favorendo ipertrofia e forza, e insieme al testosterone contribuisce a un’ottimale composizione corporea.

L’interesse clinico sta nel fatto che INSL3, a differenza del testosterone, non è soggetto a variazioni circadiane né al controllo ipotalamo-ipofisario, configurandosi come un potenziale biomarcatore stabile della funzionalità leydigiana. Attualmente, però, la sua determinazione sierica non è ancora standardizzata né disponibile nella pratica quotidiana.

Vitamina D e testicolo: un legame sottovalutato

Il testicolo sembra contribuire fino al 60% della 25-idrossilazione della vitamina D nell’uomo. Disfunzioni delle cellule di Leydig possono quindi compromettere lo status vitaminico D e, di conseguenza, la salute ossea. Non sorprende che i livelli di testosterone e di 25-OH-vitamina D mostrino simili variazioni stagionali, a conferma della stretta interdipendenza.

Possibili effetti extra-testicolari dell’FSH

Un’ulteriore area di ricerca riguarda l’FSH, tradizionalmente associato alla spermatogenesi ma recentemente individuato come potenziale modulatore del metabolismo osseo. Studi in vitro e modelli animali suggeriscono un ruolo nell’attivazione degli osteoclasti, ma le evidenze cliniche nell’uomo restano ancora contraddittorie.

Conclusioni

Negli ultimi anni è emerso un quadro più articolato del rapporto tra testicolo e salute scheletrica. Le cellule di Leydig, oltre a produrre testosterone, partecipano al metabolismo osseo attraverso la secrezione di INSL3 e la 25-idrossilazione della vitamina D. Questi fattori aprono a nuove prospettive diagnostiche: nei casi di ipogonadismo subclinico o di disfunzione testicolare lieve, la valutazione di INSL3 e vitamina D potrebbe rivelarsi cruciale per identificare precocemente i soggetti a rischio di osteoporosi.

Per i clinici ciò significa che la salute ossea maschile non dipende soltanto dal testosterone: considerare la funzione leydigiana nel suo complesso può permettere strategie di prevenzione e trattamento più mirate ed efficaci.

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