Plozasiran nella chilomicronemia familiare: efficacia e sicurezza dallo studio PALISADE

La chilomicronemia è una condizione patologica caratterizzata da livelli estremamente elevati di trigliceridi (> 880 mg/dL) a digiuno, causata dall'accumulo di chilomicroni, che comporta un elevato rischio di pancreatite acuta recidivante e compromette la qualità della vita. «La sua forma genetica più nota, la sindrome da chilomicronemia familiare (FCS), è un raro disturbo autosomico recessivo, con prevalenza stimata tra 0.1 e 1 per milione di persone», affermano Enrico Riccio e i componenti della Commissione Farmaci dell’Associazione Medici Endocrinologi (AME), coordinata da Vincenzo De Geronimo.

«I trattamenti attuali, tra cui statine, fibrati e oli di pesce, offrono benefici limitati, mentre il controllo dietetico è spesso difficile da mantenere nel lungo termine», proseguono gli specialisti. «L'apolipoproteina C-III gioca un ruolo cruciale nel metabolismo dei trigliceridi, ostacolando la lipolisi e la clearance epatica dei chilomicroni. Il plozasiran, uno small interference RNA, somministrato per via sottocutanea ogni 3 mesi, riduce la produzione di questa proteina, determinando un calo significativo dei livelli di trigliceridi. Uno studio di fase 1», aggiungono gli esperti, «aveva evidenziato una riduzione mediana dei trigliceridi dell'86% nei trattati con plozasiran».

È stato recentemente pubblicato lo studio PALISADE (Watts GF et al. N Engl J Med 2025), condotto in 58 centri in 21 Paesi tra gennaio 2022 e aprile 2024, che aveva l’obiettivo di valutare efficacia e sicurezza di plozasiran in pazienti con FCS geneticamente confermata o chilomicronemia persistente sintomatica. «Si è trattato di uno studio RCT di fase 3 in doppio cieco. Il protocollo prevedeva un trattamento per un anno con placebo o plozasiran, somministrati per via sottocutanea ogni 3 mesi al dosaggio di 25 mg o 50 mg», riportano Riccio e colleghi. «I criteri di inclusione erano i seguenti: pazienti di almeno 18 anni, con diagnosi di grave ipertrigliceridemia (almeno 1000 mg/dL a digiuno in almeno 3 occasioni), resistente a trattamento ipolipemizzante standard e almeno uno dei seguenti criteri: pregressa diagnosi genetica di FCS; attività lipoprotein-lipasica post-eparina assente o < 20% della norma; anamnesi personale positiva per pancreatite acuta non litiasica né alcoolica; ricoveri multipli per grave dolore addominale senza altra causa identificata; pancreatite in età pediatrica; anamnesi familiare positiva per pancreatite da ipertrigliceridemia». Quelli di esclusione erano: «diabete non controllato, uso di corticosteroidi o anabolizzanti, nefropatia cronica» riportano gli specialisti.

L’end-point primario era la variazione percentuale mediana a 10 mesi rispetto al basale nel livello di trigliceridi a digiuno, riferiscono Riccio e colleghi. Gli end-point secondari includevano la variazione percentuale di trigliceridi a digiuno dal basale a una media dei livelli a 10 mesi e 12 mesi, e la variazione percentuale rispetto al basale nei livelli a digiuno di apolipoproteina C-III a 10 mesi e 12 mesi. «L’end-point secondario chiave finale era l’incidenza di eventi di pancreatite acuta», riportano gli esperti.

«Sono stati arruolati 75 pazienti (51% donne, 73% caucasici), distribuiti simmetricamente nei tre gruppi, con livello mediano basale di trigliceridi di 2044 mg/dL», proseguono Riccio e colleghi.

«I risultati hanno mostrato una riduzione mediana dei livelli di trigliceridi a digiuno rispetto al basale dopo 10 mesi pari al 17% nel gruppo placebo, all'80% nel gruppo trattato con plozasiran 25 mg e al 78% in quello con plozasiran 50 mg», riportano gli specialisti. «Il calo era significativo già entro il primo mese dall’inizio dello studio, con livelli che sono rimasti relativamente stabili durante i 12 mesi di trattamento».

«Per quanto riguarda i livelli di apolipoproteina C-III», continuano Riccio e colleghi, «nel gruppo placebo sono rimasti invariati, mentre nel gruppo trattato con plozasiran 25 mg si è registrata una riduzione del 93% a 10 mesi e dell’89% a 12 mesi. Con la dose da 50 mg la riduzione è stata del 96% a 10 mesi e dell’88% a 12 mesi».

«Relativamente ai casi di pancreatite acuta, sono stati riscontrati 2 casi incidenti su 50 pazienti trattati con plozasiran, contro 7 su 25 nel gruppo placebo (4% vs 20%, OR 0.17, IC 95% 0.03–0.94, p = 0.03)», riferiscono Riccio e colleghi.

Quanto al profilo di sicurezza, «gli eventi avversi sono stati generalmente simili nei gruppi trattati con plozasiran rispetto al gruppo placebo, fatta eccezione per una maggiore incidenza di COVID-19 (5 casi nel gruppo da 25 mg, 7 nel gruppo da 50 mg e nessun caso nel gruppo placebo)», continuano gli specialisti. «Gli eventi avversi più comuni includevano dolore addominale, rinofaringite, mal di testa, nausea, infezioni respiratorie superiori e diarrea. È stato osservato un aumento del livello di HbA1c in tre pazienti per ciascun gruppo trattato con plozasiran, senza variazioni nel gruppo placebo, con lieve aumento medio nei pazienti con diabete o pre-diabete», riportano Riccio e colleghi. «Non si sono verificati decessi, né eventi di ipersensibilità o anafilassi. Sono state segnalate reazioni al sito di iniezione, di intensità lieve e risoltesi spontaneamente, in un paziente del gruppo plozasiran 50 mg e in quattro del gruppo 25 mg. Inoltre, il trattamento con plozasiran è stato associato ad aumento medio non progressivo dei livelli di ALT e, in misura minore, di AST, mentre i livelli di piastrine sono rimasti invariati rispetto al basale in tutti i gruppi».

«I risultati dello studio sostengono l’implementazione del plozasiran come opzione terapeutica per l'ipertrigliceridemia grave, con l'obiettivo di prevenire la pancreatite acuta nei pazienti con FCS. Inoltre, il coinvolgimento delle lipoproteine ricche di trigliceridi in patologie aterosclerotiche e cardio-metaboliche suggerisce la necessità di ulteriori ricerche sul potenziale terapeutico del plozasiran», concludono Riccio e colleghi.

N Engl J Med 2025, 392: 127-37. doi: 10.1056/NEJMoa2409368.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39225259/