Semaglutide, raccomandato il controllo oftalmologico in corso di terapia

La neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy, NAION) è una forma di neuropatia ottica caratterizzata da improvvisa perdita della vista, parziale o totale, indolore, solitamente monolaterale. «È dovuta a ischemia a carico della porzione anteriore del nervo ottico, paragonabile a un "mini-ictus" del disco ottico», spiegano Giuseppe Lisco, Ida Pastore e i componenti della Commissione Farmaci AME (Associazione Medici Endocrinologi), coordinata da Vincenzo De Geronimo. «L’edema della testa del nervo ottico, diffuso o limitato, con cui esordisce la NAION evolve progressivamente in atrofia ottica, causando un danno permanente. Colpisce prevalentemente persone con età > 50 anni ed è la principale causa di neuropatia ottica non glaucomatosa nell’adulto e nell’anziano», osservano gli specialisti. «L’incidenza oscilla tra 2 e 10 casi ogni 100mila persone per anno» (Yang K, et al. Eyenet Mag 2022; NHS Trust 30/11/2023). I fattori di rischio includono ipertensione, dislipidemia, diabete mellito di tipo 2 (DM2), malattia cardio-vascolare aterosclerotica e apnee ostruttive notturne», riportano Lisco, Pastore e colleghi. «Attualmente non esistono terapie approvate per la NAION. La prognosi è spesso sfavorevole: nel 70% dei casi il visus resta stabilmente compromesso, nel 20% migliora leggermente e nel 10% peggiora ulteriormente. Le recidive sono rare, ma nel 15-20% dei casi entro 5 anni può essere colpito il nervo ottico controlaterale», proseguono gli esperti.

Ci si chiede se ci sia un possibile razionale nell’associazione tra semaglutide e NAION. «Semaglutide, agonista del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA), è un farmaco approvato per il trattamento del DM2 e dell’obesità. Alcuni studi hanno suggerito un potenziale coinvolgimento dei GLP-1 RA sulla vascolarizzazione del nervo ottico attraverso l’espressione recettoriale locale e l’attivazione simpatica», riferiscono gli esperti.

«Tra le evidenze cliniche disponibili vi sono alcuni studi retrospettivi osservazionali», proseguono. «Ovvero:

• Studio monocentrico retrospettivo (Hathaway JT, et al. JAMA Ophthalmol 2024): su circa 17mila pazienti con DM2 e regolare follow-up oftalmologico, è stato osservato un rischio aumentato di NAION nei pazienti in terapia con semaglutide rispetto ad altri farmaci ipoglicemizzanti (Hazard Ratio - HR – 7.64, IC05% 2.21-26.36), specialmente entro il primo anno dall’inizio della terapia.

• Analisi TriNetX (Chou CC, et al. Ophthalmology 2025): su oltre 37mila diabetici, 129mila obesi e 130mila pazienti con entrambe le condizioni […] non si è evidenziata alcuna associazione significativa tra esposizione a semaglutide e NAION dopo 1, 2 e 3 anni di follow-up.

• Studio OHDSI (Cai CX, et al. JAMA Ophthalmol 2025): analizzando oltre 14 database (37.1 milioni di individui con DM2 […]), si è riscontrata un’incidenza di NAION pari a 14.5/100mila persone-anno nei trattati con semaglutide. L’HR calcolato è risultato non significativo rispetto a exenatide, dulaglutide, sitagliptin e glipizide, mentre aumentava nel confronto con empagliflozin, in particolare utilizzando criteri diagnostici più stringenti.

• Studio su una popolazione di 3 milioni di diabetici (Hsu AY, et al. JAMA Ophthalmol 2025): non sono emerse differenze significative nel rischio di NAION nei primi 12 mesi di trattamento. È stato osservato un aumento di rischio dopo 2-4 anni di follow up, specie nei pazienti trattati con la formulazione Ozempic. L’aumento del rischio era maggiore nei soggetti di età 40-64 anni, di sesso femminile, di etnia caucasica e con ipertensione.

• Studio danese (Grauslund J, et al. Int J Retina Vitreous 2024): ha suggerito un raddoppio rispetto ai controlli del rischio di NAION nei pazienti con DM2 trattati con semaglutide una volta alla settimana».

Inoltre, sono disponibili dati sulla retinopatia diabetica. «I GLP-1» proseguono Lisco, Pastore e colleghi «non inducono la proliferazione delle cellule endoteliali umane, potenzialmente escludendo un effetto diretto dei GLP-1 RA sulla progressione della retinopatia diabetica (RD) (proliferante) (Gaborit B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2020). Tuttavia, studi randomizzati e osservazionali hanno dimostrato effetti potenzialmente dannosi dei GLP-1 RA sulla RD. Ad esempio, i dati del SUSTAIN-6 (Marso SP, et al. N Engl J Med 2016) avevano già riportato un potenziale rischio di peggioramento della RD nei pazienti trattati con semaglutide, in particolare in quelli con DM2 di lunga durata, scarso controllo glicemico al basale e riduzione rapida dell’HbA1c. Le analisi post-hoc (Bethel MA, et al. Diabetes Care 2021) hanno confermato i fattori di rischio associati a insorgenza o peggioramento della RD in pazienti trattati con GLP-1 RA, tra cui maggiore durata di DM2, scarso controllo glicemico pre-trattamento, drastica riduzione dei livelli di HbA1c all’inizio del trattamento, presenza di complicanze oculari prima dell’avvio del trattamento», osservano gli specialisti. «Questa evidenza ha permesso di raccomandare, nella gestione dei pazienti con DM2 trattati con GLP-1 RA, un’attenta fenotipizzazione dei fattori di rischio (valutazione della salute retinica prima e durante il trattamento, appropriata titolazione della restante terapia anti iperglicemica o ipoglicemizzante, specialmente in caso di sulfaniluree e analoghi insulinici), con lo scopo di ridurre il rischio di ipoglicemia e di ottimizzare o normalizzare la glicemia in modo graduale piuttosto che repentino».

«Riguardo alla posizione delle autorità regolatorie», continuano gli esperti, «nel giugno 2025 (EMA/186862/2025), l’EMA (PRAC) ha classificato la NAION come evento avverso molto raro associato all’uso di semaglutide (≤ 1 caso su 10 000 anni-persona di trattamento), con incidenza circa doppia rispetto alla popolazione generale» (EMA/186862/2025). EMA ha pertanto raccomandato l’aggiornamento della scheda tecnica di Ozempic, Wegovy e Rybelsus in riferimento a questo evento e la sospensione del trattamento in caso di insorgenza improvvisa di calo del visus previa valutazione specialistica oftalmologica», riportano gli specialisti.

«In attesa di dati prospettici robusti e studi meccanicistici nell’uomo, è necessaria una corretta informazione del paziente che comincia il trattamento con semaglutide e un adeguato monitoraggio durante il follow-up, con particolare attenzione agli aspetti relativi alla salute dell’occhio e al visus», concludono Lisco, Pastore e colleghi.