GLP-1 agonisti, sospendere la terapia può annullare i benefici metabolici e cardiovascolari

Lo sviluppo degli agonisti recettoriali del GLP-1 (GLP-1 RA) ha rivoluzionato il trattamento del diabete (DM) e dell’obesità. I GLP-1 RA e i GLP-1/GIP RA duplici (rispettivamente, semaglutide e tirzepatide) sono in grado di indurre un significativo calo ponderale (dal 10% al 20%). Oltre all’effetto sul peso corporeo, ampi studi clinici hanno dimostrato che i GLP-1 RA riducono anche gli eventi cardio-vascolari (CV) nei pazienti con DM, nefropatia diabetica e con sovrappeso o obesità e malattie CV pre-esistenti, anche in assenza di DM.

Per tali ragioni, i GLP-1 RA, insieme alle necessarie modifiche dello stile di vita, si presterebbero bene alla gestione a lungo termine di patologie croniche quali sono obesità e DM. Molti pazienti, tuttavia, interrompono più o meno precocemente queste terapie per varie motivazioni.

Mentre è emerso l’impegno politico-sociale sulla possibilità di avviare (più o meno equamente) la terapia con GLP-1 RA, poca attenzione è stata dedicata alla durata della stessa ed alle conseguenze della sua interruzione. L’ampiezza del problema non è trascurabile, a causa del costo elevato e della popolazione candidabile al trattamento. L'interruzione della terapia ha, infatti, importanti implicazioni cliniche relativamente al recupero ponderale e al peggioramento del profilo cardio-metabolico. Negli studi di estensione STEP-1 e STEP-4, infatti, dopo la sospensione di semaglutide si è assistito al recupero dei 2/3 del peso perso durante il trattamento; tale aumento ponderale non si associava al parallelo recupero della massa magra, traducendosi quindi in maggior rischio di sarcopenia. Si è osservato, inoltre, un peggioramento dei parametri cardio-metabolici, tra cui i valori di glicemia, pressione arteriosa e colesterolemia.

Sebbene l'effetto dell'interruzione del trattamento sull’incidenza di eventi CV non sia ben definito, il peggioramento dei parametri cardio-metabolici potrebbe preannunciarne l’aumento, al pari di quanto dimostrato con altri farmaci preventivi quali le statine. A tal proposito sono molto interessanti gli esiti di uno studio prospettico italiano, che ha osservato che alla sospensione dei GLP-1 RA (dulaglutide, liraglutide, semaglutide), sia in prevenzione primaria che secondaria, vi era un incremento statisticamente significativo di eventi CV maggiori.

Queste implicazioni hanno importanti ricadute per il paziente sin dal momento di decidere se avviare la terapia. Una survey americana ha rilevato che il 45% degli adulti statunitensi sarebbe interessato all'uso dei GLP-1 RA per la gestione del peso, ma questa percentuale si ridurrebbe al 14% quando i soggetti vengono informati della ripresa ponderale dopo l’interruzione della terapia.

Visti gli elevati tassi di interruzione del trattamento con GLP-1 RA, gli autori pensano sia opportuno valutare bene, prima dell’avvio, se la terapia a breve termine comporti un beneficio duraturo, oppure se vi potrà essere alla sospensione un ritorno al rischio CV pari o superiore al rischio basale; è fondamentale, inoltre, informare bene il paziente sulla necessità di proseguire la terapia per lungo tempo.

Gli autori indicano come priorità politica per le fasce di popolazione a basso stato socio -economico il miglioramento della copertura assicurativa, che promuoverebbe un accesso più equo all'inizio e alla continuazione della terapia con GLP-1 RA per la perdita di peso. Lo scenario americano apre le porte, nella realtà italiana, alla necessità di normare in maniera equa e adeguata la rimborsabilità di queste terapie anche nei pazienti affetti da obesità senza diabete. Si potrebbe ipotizzare una politica di sostegno economico almeno nel gruppo di pazienti in prevenzione secondaria che necessiterebbero di terapia prolungata con questi farmaci, al pari di quanto già avviene per coloro che sono affetti da DM.

Bibliografia

1. Sadiya S, Chiadi E, Dhruv S. Discontinuation of glucagon-like peptide-1 receptor agonists. JAMA 2025, 333: 113-4.

2. Piccini S, Favacchio G, Panico C, et al. Time-dependent effect of GLP-1 receptor agonists on cardiovascular benefits: a real-world study. Cardiovasc Diabetol 2023, 22: 69.