Terapia sostitutiva con testosterone: efficacia e sicurezza a lungo termine nell’ipogonadismo

Oltre alle forme classiche di ipogonadismo primario (PH) e secondario (CH), un ruolo sempre più significativo sta assumendo l’ipogonadismo funzionale (FH), condizione che non dipende da una patologia organica a carico di testicolo e/o ipotalamo-ipofisi, ma rappresenta l’epifenomeno di noxae patogene convergenti, quali età avanzata, obesità, diabete, dismetabolismo e comorbilità croniche. «Mentre è ampiamente consolidato l’utilizzo della terapia sostitutiva con testosterone (TRT) nelle forme classiche di ipogonadismo, ne è ancora dibattuta l’utilità nei casi di FH, per i quali le linee guida raccomandano di intervenire in primis sulle comorbilità, operazione che può di per sé favorire la risalita spontanea dei valori di testosterone (T)», afferma Agostino Specchio, ASL-FG, Distretto S.S. Cerignola (FG).

«Diversi ampi studi di coorte hanno riportato potenziali benefici della TRT in alcuni sottogruppi di pazienti con FH (Snyder PJ, et al. Endocr Rev 2018; Lincoff AM, et al. N Engl J Med 2023; Wittert G, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2021), ma i dati a lungo termine rimangono scarsi», riferisce lo specialista.

«Di recente è stato pubblicato uno studio prospettico di coorte sui dati del registro real-life del Centro di Medicina Riproduttiva e Andrologia dell’Università di Münster (Germania), che comprende 40mila pazienti con 4000 consulenze/anno (Zitzmann M, et al. Andrology 2024)», segnala l’esperto. «L’obiettivo era quello di valutare gli esiti della TRT a lungo termine in diverse categorie di ipogonadismo (PH, CH, FH)», prosegue Specchio.

«I criteri di inclusione e protocollo sono stati i seguenti: uomini con diagnosi di ipogonadismo (valori di T totale < 12 nmol/L o T libero < 240 pmol/L, misurati almeno due volte, in combinazione con almeno due sintomi indicativi di carenza androgenica), categorizzati in PH, CH e FH in relazione ai valori di gonadotropine, alla storia clinica e ad altre indagini (RM ipofisi, cariotipo)», riferisce lo specialista. «Dopo una consulenza informata, ai pazienti è stata presentata la scelta tra due preparazioni di T: gel transdermico o iniezioni intramuscolari di testosterone undecanoato (TU 1000 mg ogni 3 mesi)», continua Specchio. «Ai fini di questo studio, l'inclusione è stata limitata esclusivamente ai pazienti che hanno optato per la preparazione intramuscolare, con visite obbligatorie presso uno studio medico ogni 10-14 settimane per la somministrazione delle iniezioni. Questo criterio di selezione è stato impiegato per garantire un regime di trattamento uniforme e il monitoraggio della compliance», riporta lo specialista.

«Questi, invece, i criteri di esclusione: precedente terapia con steroidi sessuali, SERM, inibitori dell’aromatasi, oppioidi; PSA > 4 ng/mL e/o quadro prostatico necessitante approfondimento; ematocrito > 50%; HIV+; insufficienza renale cronica; desiderio di paternità; preferenza per testosterone trans-dermico», prosegue Specchio.

«Gli end-point erano: antropometrici: peso corporeo, circonferenza vita (WC), BMI; metabolici: glicemia a digiuno, pressione arteriosa, profilo lipidico; di sicurezza: emoglobina, ematocrito, PSA, volume prostatico (valutato tramite ecografia transrettale)», riporta l’esperto. «Tra i 3303 pazienti ipogonadici del registro, ne sono stati infine selezionati 650, di cui 266 classificati come PH (34 ± 12 anni, range 18-65, 97 ± 15 kg), 196 CH (32 ± 12 anni, range 18-54, 94 ± 12 kg) e 188 FH (42 ± 11 anni, range 28-76, 104 ± 12 kg), che sono stati trattati con TU per 1 - 9 anni», riferisce lo specialista.

Questi i risultati. «I livelli di T totale e libero calcolato erano riportati nell'intervallo fisiologico durante il primo anno di TRT, mantenuti poi normali per tutto il periodo di trattamento», riferisce Specchio. «Riguardo ai parametri antropometrici: in tutte e tre le forme di ipogonadismo la TRT si è associata a significativa diminuzione di peso, WC e BMI», continua l’esperto. «In particolare, rispetto agli uomini con CH, quelli con FH hanno mostrato maggiore propensione a raggiungere una perdita di peso > 10% e una riduzione di WC > 5% rispetto ai valori di partenza. I predittori più significativi per il raggiungimento di sostanziali riduzioni di peso e WC sono stati i relativi valori basali più elevati, insieme a maggiori cambiamenti nei livelli di T e durata più lunga della TRT».

«Passando ai parametri metabolici: in tutti e tre i sottogruppi la TRT a lungo termine ha determinato diminuzione dei livelli di glicemia a digiuno, colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e valori medi di pressione sistolica e diastolica», prosegue Specchio.

«Le risposte migliori si potevano osservare nei soggetti con FH», commenta l’esperto.

«In relazione ai parametri di sicurezza: TRT ha aumentato i valori di emoglobina ed ematocrito, ma entro l’intervallo di normalità e senza differenze in riferimento alla categoria di ipogonadismo», riferisce lo specialista.

«Il volume della prostata è aumentato in modo significativo, rimanendo nei limiti definiti di normalità (< 30 mL) e senza episodi di ritenzione urinaria: nel gruppo PH da 18.4 ± 6.6 a 22.9 ± 7.3 mL; nel gruppo CH da 15.0 ± 7.7 a 21.8 ± 6.1 mL; nel gruppo FH da 20.1 ± 4.5 a 25.9 ± 6.4 mL», prosegue Specchio.

«Il PSA è aumentato in tutti i gruppi. Si è osservato un valore > 4 ng/mL in 25 casi (prostatite in 22, biopsie prostatiche negative per cancro alla prostata nei rimanenti tre)», riporta l’esperto.

«Riguardo agli eventi avversi non si sono avuti decessi e si sono registrati 1 caso di trombosi venosa profonda senza embolia polmonare nel 1° anno di trattamento in un paziente con s. di Klinefelter; 1 ictus e 2 infarti miocardici in tre pazienti del gruppo FH durante il 2° anno di trattamento», riferisce lo specialista. «Tali eventi hanno causato sospensione del trattamento di diversi mesi, con questi pazienti esclusi dall’analisi alla ripresa della TRT con gel».

«La TRT ha indotto un miglioramento dei profili antropometrici e metabolici in tutte le tre categorie di ipogonadismo, più marcato nel gruppo FH», afferma Specchio. «Questa osservazione è probabilmente legata all’influenza del peso di partenza - tendenzialmente maggiore - nei soggetti con FH e ai miglioramenti ottenuti in questo ambito con la TRT», commenta l’esperto.

«TRT ha determinato in tutti i gruppi un aumento dei livelli di emoglobina ed ematocrito e un aumento di PSA e volume prostatico, ma tutti i parametri rimanevano negli intervalli di normalità, eccetto quei pochi casi di incremento di PSA da prostatite», riferisce lo specialista.

«Approfondendo i predittori di aumento del PSA > 2 ng/mL rispetto al basale, sono emersi come significativi: età basale più avanzata, peso basale maggiore, WC aumentato, livelli basali di T più elevati, cambiamento più sostanziale nei livelli di T durante il trattamento e durata più lunga della TRT», continua Specchio.

«Questi risultati indicano che l’aumento del PSA durante la TRT può essere influenzato da una combinazione di fattori demografici, antropometrici e correlati al trattamento», osserva l’esperto.

«In questo caso, si sono osservate differenze tra le diverse categorie di ipogonadismo: in particolare, i pazienti con CH avevano rischio minore di avere un aumento del PSA > 2 ng/mL rispetto a quelli con PH e FH», riporta lo specialista.

«Questo studio, insieme agli altri citati in precedenza, supporta l’utilizzo della TRT in uomini ipogonadici dismetabolici», commenta Specchio. «Per questi pazienti siamo consapevoli che, da un punto di vista teorico, il basso T è l’epifenomeno di un "adattamento funzionale" allo stato metabolico alterato e che otterremmo miglioramenti spontanei se riuscissimo a migliorare tali parametri, ma nella realtà clinica quasi mai si riescono a raggiungere questi obiettivi», commenta l’esperto. «Negli FH la TRT aiuta a perdere peso, specie a livello viscerale, migliora la glicemia e riduce la propensione del pre-diabete a evolvere in diabete, migliora il profilo lipidico e pressorio e lo stato anemico, a fronte di una consolidata sicurezza cardio-vascolare e prostatica», osserva lo specialista. «Questi studi ci invitano, quindi, a diventare più confidenti nel maneggiare la TRT, nel rispetto di tutte le linee guida che regolamentano l’individuazione del paziente che necessita della terapia, le modalità di somministrazione e il follow-up, con l’attento monitoraggio della comparsa di eventuali complicanze», conclude Specchio.

Andrology 2024, 12: 1675–96. doi: 10.1111/andr.13626.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38488343/