Ipotiroidismo subclinico negli anziani: necessità di terapia sostitutiva con levo-tiroxina?

L'ipotiroidismo subclinico (SCH) è una condizione comune, definita da un livello elevato di TSH con FT4 entro il range di riferimento. «La sua prevalenza è più frequente nelle donne e aumenta con l'avanzare dell'età, variando dal 5 al 20% dopo i 60 anni», afferma Giampaolo Scollo, UO Medicina Interna, PO Sant’Antonio Abate di Cantù, ASST Lariana. «Mentre la necessità di terapia sostitutiva con ormoni tiroidei è evidente per l'ipotiroidismo manifesto, esistono controversie per lo SCH, in particolare per gli adulti e anziani con TSH < 10 mIU/L». «Tuttavia, la levo-tiroxina (LT4) è più frequentemente prescritta e iniziata negli adulti più anziani (50-70 anni) e l'aumento delle prescrizioni di LT4 osservato negli ultimi decenni è probabilmente attribuibile ad aumento del trattamento per SCH», prosegue Scollo. «Quando si prende in considerazione il trattamento con LT4 in soggetti affetti da SCH, si raccomanda di basare la decisione sia sul giudizio del medico in merito alle evidenze attuali, sia sulla preferenza del paziente», riferisce lo specialista. «Gli studi controllati randomizzati (RCT) hanno dimostrato che, negli adulti anziani con SCH, il trattamento con LT4 non migliora i sintomi correlati alla tiroide, la qualità della vita (QoL), i sintomi depressivi o la funzione cognitiva. Tuttavia, sono attualmente sconosciute le preferenze dei pazienti riguardo al trattamento del SCH», osserva Scollo.

«È stato pubblicato di recente uno studio (Ravensberg J, et al. Thyroid 2024) che aveva l’obiettivo di confrontare la soddisfazione per il trattamento tra adulti anziani con SCH utilizzando LT4 o placebo, valutando: l'efficacia, gli effetti collaterali, la convenienza e la soddisfazione globale percepita del farmaco in prova; il desiderio dei partecipanti di continuare il farmaco dopo la prova», riporta Scollo. «Era uno studio secondario pre-pianificato che riunisce i dati di due studi randomizzati (1:1) in doppio cieco vs placebo, progettati ed eseguiti come studi paralleli, utilizzando protocolli di studio identici: il TRUST, Thyroid hormone Replacement for Untreated older adults with Subclinical hypothyroidism - a randomized placebo controlled Trial (Stott DJ, et al. N Engl J Med 2017) e l’IEMO 80+, the Institute for Evidence-Based Medicine in Old Age 80-plus thyroid trial (Du Puy RS, et al. BMC Endocr Disord 2018). L’esito principale dei due studi erano gli effetti del trattamento con LT4», prosegue Scollo. «Questi i criteri di inclusione: soggetti non istituzionalizzati, di età ≥ 65 anni, con diagnosi di SCH persistente (definito come livello di TSH pari a 4.60-19.99 mIU/L, e livello di FT4 entro l'intervallo di riferimento, misurati in almeno due occasioni con intervallo tra 3 mesi e 3 anni)», riferisce l'esperto. «Tra aprile 2013 e maggio 2015 sono stati reclutati soggetti in Irlanda, Paesi Bassi, Svizzera e Regno Unito», riporta lo specialista. «Per questo studio sono stati utilizzati i dati dei questionari di soddisfazione dei pazienti in Irlanda, Paesi Bassi e Svizzera», continua Scollo. «I gruppi avviati a LT4 hanno iniziato con un dosaggio di 50 μg/die (25 μg se peso < 50 kg o con storia di coronaropatia), mentre il gruppo di controllo ha iniziato con un dosaggio placebo equivalente. La dose di LT4 è stata incrementata di 25 μg a intervalli di 6-8 settimane, con l'obiettivo di raggiungere un livello di TSH compreso nell'intervallo di riferimento. La dose finale è stata definita come la dose ricevuta alla visita finale o l'ultima dose ricevuta prima della sospensione», prosegue l'esperto.

«I partecipanti sono stati seguiti per un minimo di 12 mesi e un massimo di 36 mesi, tra aprile 2013 e maggio 2018», riferisce lo specialista. «Negli studi TRUST e IEMO 80+ sono stati inclusi 692 partecipanti (346 per ogni braccio di randomizzazione), 55% donne, con età mediana di 74.9 anni e livello mediano di TSH di 5.8 mIU/L (IQR 5.1-7.0). Per caratterizzare la popolazione in studio, sono stati analizzati al basale i seguenti parametri: vita indipendente, anamnesi, farmaci concomitanti, punteggi del Mini-Mental State Examination, test di codifica delle lettere, forza della presa della mano, indice di massa corporea, indice di Barthel, punteggio delle attività strumentali della vita quotidiana, funzione tiroidea, QoL correlata alla tiroide (valutata utilizzando il punteggio dei sintomi ipotiroidei [4 voci] e il punteggio della stanchezza [7 voci] del questionario ThyPRO-39, ciascuno su una scala da 0 a 100, con punteggi più alti che indicano più sintomi/stanchezza). La soddisfazione del paziente per il trattamento è stata determinata in primo luogo attraverso la valutazione del Questionario di Soddisfazione del Trattamento per i Farmaci (TSQM v. II) (Atkinson MJ, et al. Value Health 2005) a 11 voci, sviluppato e validato per le malattie croniche e in ambito ambulatoriale», riferisce Scollo. «Il TSQM comprende i domini efficacia, effetti collaterali, convenienza e soddisfazione globale». Tutti gli aspetti sono valutati su una scala Likert a 5 o 7 punti, ad eccezione di quello relativo alla presenza di effetti collaterali, che è binario (sì o no)», osserva l'esperto. «Il punteggio composito è stato trasformato in un valore che varia da 0 a 100: punteggi più alti indicano maggiore soddisfazione, maggiore efficacia percepita, minor onere associato agli effetti collaterali o maggiore convenienza. I partecipanti che non avevano avuto effetti collaterali ottenevano automaticamente il punteggio massimo per il rispettivo dominio (cioè 100)», continua lo specialista. «Gli effetti collaterali sono stati ulteriormente valutati con un'ulteriore domanda aperta. In secondo luogo, la soddisfazione del paziente è stata determinata valutando il desiderio dei partecipanti di continuare il farmaco dopo la sperimentazione (domanda chiusa: sì/no)».

«Questi i risultati nel gruppo trattato con LT4 vs il gruppo placebo», riporta Scollo. «I sintomi dell'ipotiroidismo alla randomizzazione erano simili, sia il punteggio mediano (12.5 in entrambi i gruppi, IQR 0.0-25.0), che il punteggio mediano della stanchezza (17.8 (8.0-35.7) vs 17.8 (10.7-28.5)). La durata del trattamento mediana era di 422 (357-731) giorni vs 375 (360-715) giorni», prosegue Scollo. «Il valore di TSH alla visita finale era una mediana di 3.24 mIU/L (2.49-4.41) (a una dose finale media di LT4 di 53.7 μg/die) vs 4.97 mIU/L (p < 0.001). Riguardo la soddisfazione del trattamento (dati disponibili per 276 (80%) e 260 (75%) partecipanti): alla visita finale, non differiva fra i due gruppi in base ai domini TSQM», osserva l'esperto. «Effetti collaterali (cefalea, affaticamento, cambiamenti di umore, problemi cognitivi, sudorazione, palpitazioni, disturbi gastro-intestinali, problemi cutanei, secchezza oculare e dolori muscolari) erano presenti nell’11.0% (IC 95% 7.2-14.7) vs l’8.5% (IC 95% 5.0-11.8) (p = 0.32)», continua lo specialista. «La volontà di continuare il trattamento dopo lo studio, alla visita finale non mostrava differenze sostanziali tra i due gruppi (p = 0.14): 1) desiderava continuare il trattamento il 35.4% (IC 95% 29.7-41.1) vs il 27.4% (IC 95% 21.9-32.8); 2) non desiderava continuare il trattamento il 27.3% (IC 95% 22.0-32.6) vs il 30.1% (IC 95% 24.5-35.7); 3) era indeciso il 37.3% (IC 95% 31.5-43.0) vs il 42.5% (IC 95% 36.4-48.4). Non si sono riscontrate differenze rilevanti tra i due gruppi confrontando i punteggi TSQM dei partecipanti che desideravano continuare il farmaco in studio dopo la sperimentazione, né di quelli che non desideravano continuarlo, né degli indecisi (tutti i valori di p > 0.10)».

«Nelle analisi di sottogruppo, non sono state dimostrate differenze significative nella soddisfazione del trattamento tra i due gruppi in relazione: ai livelli basali di TSH (utilizzando 7.00 mIU/L come cut-off); al carico sintomatologico al basale, alto o basso, anche se tra i partecipanti con carico sintomatologico più elevato, quelli del gruppo LT4 desideravano più spesso continuare il farmaco dopo lo studio rispetto a quelli del gruppo placebo (34.3% vs 13.2% per carico elevato di sintomi ipotiroidei; 37.3 vs 15.6% per carico elevato di stanchezza)», prosegue lo specialista. «In questa analisi dei dati raggruppati di due RCT condotti su adulti ≥ 65 anni, non istituzionalizzati e affetti da SCH, la soddisfazione dei pazienti per il trattamento non differiva tra quelli trattati con LT4 o placebo per quanto riguarda l'efficacia percepita, la convenienza, gli effetti collaterali e la soddisfazione globale», riferisce lo specialista. «Questo valeva anche per i partecipanti con carico sintomatologico alto o basso (in base ai sintomi dell'ipotiroidismo o alla stanchezza) e per i diversi livelli di TSH al basale. Inoltre, il desiderio dei partecipanti di continuare il farmaco in studio dopo la sperimentazione non differiva tra i due gruppi, ad eccezione di un sottogruppo di partecipanti con carico sintomatologico elevato che utilizzavano la LT4 e che desideravano più spesso continuare il farmaco in studio rispetto a quelli del gruppo placebo», continua lo specialista. «Ad oggi, questo è il più grande RCT in cui è stata analizzata la soddisfazione dei pazienti per la terapia ormonale sostitutiva nel SCH», prosegue Scollo. «Precedenti analisi degli RCT TRUST e IEMO-80+ non avevano mostrato alcun effetto benefico del trattamento con LT4 negli adulti anziani con SCH, indagando un'ampia gamma di parametri clinici, tra cui la QoL correlata alla tiroide, la funzione cognitiva esecutiva, la pressione arteriosa, l'indice di massa corporea, la stanchezza fisica o mentale, i sintomi depressivi, la funzione muscolare, la salute ossea, il livello di emoglobina, l’aterosclerosi carotidea, la funzione cardiaca sistolica e diastolica e il rischio di esiti CV», riferisce lo specialista. «Nel complesso, la combinazione dei risultati non è a favore del trattamento di routine con LT4 negli adulti ≥ 65 anni affetti da SCH», conclude Scollo.

Thyroid 2024, 34: 702-12. doi: 10.1089/thy.2023.0624.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38661527/