Riduzione del rischio cardiovascolare con l'acido bempedoico: risultati degli studi CLEAR

L’acido bempedoico è un farmaco ipocolesterolemizzante, somministrabile per via orale una volta al giorno. «Inibisce l’ATP-citrato-liasi, enzima coinvolto nel processo di sintesi del colesterolo a monte del punto di attacco delle statine (3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A reduttasi)», affermano Alberto Carpenito con la Commissione Lipidologia e Metabolismo AME (Associazione Medici Endocrinologi), coordinata da Anna Nelva, ed Enrico Riccio con la Commissione AME Farmaci coordinata da Vincenzo De Geronimo. «Si tratta di un pro-farmaco, convertito alla forma attiva nel fegato dall’enzima very long-chain acyl-CoA syntetase-1», riportano gli esperti. «La mancanza di questo enzima nel muscolo scheletrico determina un minor rischio di potenziali eventi avversi di tipo muscolare rispetto alle statine», proseguono gli specialisti. «L'acido bempedoico è stato valutato alla dose di 180 mg/die nel programma di studi di fase 3 CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen): 1) in mono-terapia (Banach M, et al. JAMA Cardiol 2020): «in 3009 pazienti affetti da patologia cardio-vascolare (CV) e/o da ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), già in terapia ipolipemizzante con statine alla massima dose tollerata (studi CLEAR Harmony e Wisdom): riduzione additiva di colesterolo LDL (C-LDL) (corretta per placebo) del 17.8%; in 614 pazienti intolleranti alle statine, in prevenzione primaria o secondaria (studi CLEAR Serenity e Tranquility): riduzione additiva di C-LDL (corretta per placebo) del 24.5%», riportano gli specialisti. «2) in associazione fissa con ezetimibe 10 mg in 382 pazienti con ipercolesterolemia e alto rischio CV per nota patologia aterosclerotica, HeFH, associazione di multipli fattori di rischio CV, sia trattati con statine a diversa intensità che intolleranti alle statine (studio FDC) (Ballantyne CM, et al. Eur J Prev Cardiol 2020): riduzione additiva di C-LDL del 38%», osservano gli esperti).

Lo studio CLEAR OUTCOMES (Nissen SE, et al. N Engl J Med 2023) aveva l’obiettivo di «valutare gli effetti dell’acido bempedoico sull’insorgenza di eventi CV maggiori (MACE) in pazienti ad alto rischio di malattia CV e intolleranti alle statine», riferiscono Carpenito, Riccio e colleghi. «Era uno studio randomizzato controllato vs placebo condotto in 32 nazioni», continuano gli esperti. «Questi i criteri di inclusione: pazienti di 18-85 anni con aumentato rischio CV per pregresso evento CV (prevenzione secondaria) o per aspetti clinici che aumentavano tale rischio (prevenzione primaria)», proseguono gli specialisti. «Criteri di esclusione (principali): ipertrigliceridemia (> 500 mg/dL), eGFR < 30 mL/min, evento CV acuto negli ultimi tre mesi, ipertensione non controllata, scompenso cardiaco classe IV NYHA, programma di rivascolarizzazione coronarica, diabete scompensato (HbA1c ≥ 10%), ipotiroidismo non controllato, epatopatia, malassorbimento, anemia, coagulopatia, neoplasia attiva, utilizzo di sostanze d’abuso, aumento CK, gravidanza, allattamento», riportano gli esperti. «Questo il protocollo: iniziale periodo di arruolamento di 4 settimane con placebo, successiva randomizzazione 1:1 a placebo o acido bempedoico 180 mg/die, con rivalutazione dopo 6 mesi (per necessità di ulteriori terapie ipolipemizzanti)», riferiscono Carpenito, Riccio e colleghi. «End-point primario: MACE-4, ossia la combinazione di morte CV, infarto miocardico (IM) non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione coronarica», pproseguono. «End-point secondari: MACE-3, ossia la combinazione di morte CV, IM non fatale e ictus non fatale, ognuno dei componenti del MACE-4 valutato singolarmente, morte per qualunque causa». Sono stati arruolati 13790 pazienti (in prevenzione primaria o secondaria), 48% donne, età media 65 anni, C-LDL medio 139 mg/dL, proseguono gli esperti. Questi i risultati. «Follow-up: mediano di 40 mesi. Drop-out: acido bempedoico sospeso dal 29% dei pazienti, placebo dal 31%. Riduzione C-LDL: del 21% dopo 6 mesi di trattamento con il farmaco in analisi, fino a 107 mg/dL (vs 136 mg/dL con placebo)», osservano gli specialisti. «End-point primario: verificatosi in 819 (11.7%) pazienti nel gruppo acido bempedoico vs 927 (13.3%) nel braccio placebo (HR 0.87, IC 95% 0.79-0.96, p = 0.004, con riduzione quindi del 13%)», riportano gli esperti. «End-point secondari: l’acido bempedoico ha ridotto il MACE 3 del 15% (p = 0.006), l’insorgenza di IM fatale o non fatale del 23% (p = 0.002) e la rivascolarizzazione coronarica del 19% (p = 0.001)», riportano Carpenito, Riccio e colleghi. «Non si sono osservati effetti significativi su ictus fatale e non fatale, mortalità CV e per tutte le cause», osservano gli specialisti. «Eventi avversi: in nessuno dei due bracci di trattamento si sono osservati incrementi significativi degli eventi muscolo-scheletrici e nessun aumento di nuova incidenza di diabete; aumentata incidenza di colelitiasi e gotta nel braccio attivo (+1% rispetto al placebo)», proseguono gli esperti. «Necessità di ulteriori terapie ipolipemizzanti dopo 6 mesi: nel 15.6% del braccio placebo vs 9.4% del braccio attivo», continuano gli specialisti.

«I risultati degli studi registrativi CLEAR sull’efficacia nella riduzione del C-LDL e dello studio CLEAR Outcomes sulla riduzione degli eventi CV (MACE-4 e MACE-3) (Nissen SE, et al. N Engl J Med 2023), uniti al buon profilo di sicurezza, permettono di affermare che l’acido bempedoico è da prendere in considerazione come terapia aggiuntiva alle terapie ipolipemizzanti di I e II livello (statina, ezetimibe) quando non siano stati raggiunti gli obiettivi di C-LDL con la dose massima tollerata di una statina o con una statina in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti», riferiscono gli esperti. «Può essere utilizzato anche in mono-terapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o nei quali ne è controindicato l’uso», continuano Carpenito, Riccio e colleghi. «Da solo o in combinazione fissa con l’ezetimibe si è dimostrato efficace, sicuro e meno costoso degli inibitori di PCSK-9», proseguono gli specialisti. «Indicazioni Alla luce di questi risultati, EMA ha dato parere positivo per estendere l’indicazione del farmaco (in associazione a statina + ezetimibe o in mono-terapia) non solo ai pazienti con ipercolesterolemia e dislipidemia mista che non raggiungono gli obiettivi terapeutici, ma anche agli adulti affetti da malattia CV aterosclerotica accertata o ad alto rischio di malattia CV aterosclerotica, per ridurre il rischio CV riducendo i livelli di C-LDL, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (AIFA. Acido bempedoico. RCP)», riportano gli specialisti. «Prescrivibilità e rimborsabilità Nel marzo 2023 AIFA ha autorizzato la rimborsabilità sia di acido bempedoico 180 mg che dell’associazione fissa con ezetimibe 10 mg», osservano gli esperti. La rimborsabilità richiede la compilazione di una scheda, a cura del prescrittore (specialista, medico di medicina generale), scaricabile a questo link», proseguono Carpenito, Riccio e colleghi.

N Engl J Med 2023 Apr 13;388:1353-64. doi: 10.1056/NEJMoa2215024.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36876740/

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