Risultati degli studi di fase 3 sull'insulina efsitora nel programma QWINT

Il diabete mellito (DM) rappresenta un complesso disordine metabolico cronico, caratterizzato dalla progressiva e irreversibile riduzione della produzione e/o dell’azione sugli ormoni deputati alla regolazione dell’omeostasi glicemica nei tessuti periferici, tra tutti l’insulina, con conseguente sviluppo di iperglicemia cronica e complicanze correlate. «Nonostante siano oggi disponibili numerose molecole per il trattamento del DM, circa un quarto dei pazienti necessita nel corso della vita di un trattamento insulinico più o meno complesso», afferma Giuseppe Lisco, del Dipartimento interdisciplinare di Medicina, Facoltà di Medicina, Università di Bari “Aldo Moro”. «Nel corso degli oltre 100 anni di vita dell’insulina, lo sforzo collettivo delle varie comunità scientifiche è stato quello di offrire molecole e strumenti di somministrazione tecnologici sempre più avanzati, efficaci, sicuri e di facile utilizzo», continua lo specialista, «tali da superare la barriera delle somministrazioni giornaliere multiple. Tra le innumerevoli innovazioni sono da annoverare le insuline settimanali approvate per uso clinico (es insulina icodec) o in fase di sperimentazione clinica (es insulina efsitora alfa)».

L’obiettivo dello studio QWINT-2 (Brodsky I, et al. N Engl J Med 2024; Wysham C, et al. N Engl J Med 2024), prosegue Lisco, è stato quello di «analizzare efficacia e sicurezza di efsitora nel DM2». Si trattava di uno «studio prospettico randomizzato in aperto di fase 3» (Bergenstal RM, et al. Diabetes Obes Metab 2024). «928 pazienti adulti con DM2 naïve a terapia insulinica, ma già in trattamento da almeno 3 mesi con 1-3 agenti anti-iperglicemici non insulinici, sono stati randomizzati (1:1) a insulina efsitora o insulina degludec per 52 settimane» riporta Lisco. «Tra la 48ma e la 52ma settimana di trattamento, i partecipanti allo studio hanno indossato un sensore glicemico». L’end-point primario, prosegue l’esperto, era la «non inferiorità di efsitora rispetto a degludec nel ridurre i valori di HbA1c dopo 52 settimane di trattamento».

Questi i risultati, riferisce Lisco. «HbA1c: riduzione sovrapponibile tra i due gruppi (efsitora -1.26% vs degludec -1.17%; differenza stimata tra i trattamenti -0.09%, IC 95% da -0.22 a +0.04, NS). Metriche scaricate al termine dello studio: sostanziale sovrapponibilità relativamente al tempo trascorso in euglicemia (time in range) e alla frequenza degli episodi di ipoglicemia (classificati di grado 2, 3 e notturna, secondo la codifica internazionale)» (Agiostratidou G, et al. Diabetes Care 2017).

«Come sottolineato», commenta Lisco, «i risultati di questo studio sono rassicuranti, dal momento che lo studio ONWARDS 6 aveva messo in evidenza un significativo aumento del rischio di ipoglicemia di livello 2 e 3 in pazienti con DM1 trattati con insulina icodec rispetto a insulina degludec (Russell-Jones D, et al. Lancet 2023), a parità di benefici in termini di riduzione della HbA1c (motivazione per la quale l’FDA si è espressa a sfavore dell’impiego di insulina icodec in pazienti con DM1). Lo stesso autore rimanda ai risultati dello studio QWINT-5, che non erano ancora disponibili al momento del suo editoriale».

Lo studio QWINT-5 (Bergenstal RM, et al. Lancet 2024), riporta lo specialista, aveva come obiettivo quello di «analizzare efficacia e sicurezza di efsitora nel DM1». Era uno «studio prospettico randomizzato di fase 3». Di 893 pazienti con DM1 arruolati, 692 sono stati randomizzati (1:1) a insulina efsitora o insulina degludec (entrambe in combinazione con insulina lispro) per 26 settimane consecutive e 623 hanno completato lo studio». Questi i risultati, riportati dall’esperto, «HbA1c: a partire da una media di 7.88%, la variazione è stata -0.51% per insulina efsitora e -0.56% per insulina degludec, con differenza media stimata di -0.05% (non significativa). Episodi di ipoglicemia: sono stati registrati più frequentemente di livello 2 e 3 con insulina efsitora rispetto a insulina degludec, specialmente durante le prime 12 settimane di trattamento. Nel corso dello studio, 35 pazienti con efsitora (10%) e 11 con degludec (3%) hanno avuto almeno un episodio di ipoglicemia grave».

«I risultati di questi studi, al pari di quanto dimostrato da insulina icodec nel programma ONWARDS, confermano la non inferiorità in termini di efficacia delle insuline settimanali rispetto alle formulazioni giornaliere nel trattamento del DM1 e DM2», commenta Lisco. «Al pari dell’insulina icodec, anche l’insulina efsitora aumenta significativamente il rischio di episodi di ipoglicemia grave o potenzialmente grave quando somministrata in pazienti con DM1».

«Come evidenziato da una recente revisione sistematica della letteratura con meta-analisi sull’insulina icodec relativamente al programma ONWARDS», continua l’esperto, «le insuline settimanali sembrerebbero funzionare meglio nel DM2, in cui efficacia e sicurezza appaiono sovrapponibili rispetto a quanto ottenibile con le insuline giornaliere, ma con il vantaggio di ridurre drasticamente il numero di iniezioni sottocutanee settimanali. Resta da determinare se tali vantaggi clinici si traducano anche in costo-efficacia», rileva l’esperto.

«I vantaggi legati all’impiego di insuline settimanali», osserva infine Lisco, «si perdono nel DM1, dal momento che prevalgono i rischi correlati agli assai più frequenti episodi di ipoglicemia, sulla cui gestione o prevenzione si attendono studi mirati focalizzati su titolazione e variabilità glicemica».

Studio QWINT-2

N Engl J Med 2024;391:2201-11. doi: 10.1056/NEJMoa2403953.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39254740/

Studio QWINT-5

Lancet 2024;404:1132-42. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01804-X.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39270686/