Survodutide, innovativo duplice agonista glucagone/GLP-1 per il trattamento dell'obesità

Gli agonisti del recettore GLP-1 sono tra i farmaci più utilizzati per il trattamento dell’obesità, ma negli ultimi anni si è sviluppato un grande interesse intorno ad agenti con agonismo recettoriale multiplo, che hanno fatto intravedere un potenziale terapeutico anche superiore. «Il duplice agonista recettoriale GIP/GLP-1 tirzepatide ha già ricevuto l’approvazione per il trattamento di obesità e diabete mellito tipo 2 in alcuni Paesi, ma diverse altre molecole sono in fase di studio» osservano Marco Grasso e i componenti della Commissione AME (Associazione Medici Endocrinologi) Obesità, coordinata da Marco Chianelli. «Survodutide è un duplice agonista recettoriale glucagone/GLP-1 a somministrazione settimanale, che permette di combinare gli effetti su GLP-1R (rallentamento dello svuotamento gastrico, riduzione dell’introito energetico) con quelli sul recettore del glucagone (aumento di gluconeogenesi, glicogenolisi, lipolisi e quindi della spesa energetica)» commentano Grasso e colleghi (Salem V, et al. Diabetes Obes Metab 2016). «Precedenti studi clinici hanno mostrato la sua efficacia sul calo ponderale» (Jungnik A, et al. Diabetes Obes Metab 2023; Blüher M, et al. Diabetologia 2024).

Di recente è stato pubblicato uno studio con l’obiettivo di verificare sicurezza ed efficacia di survodutide in adulti non diabetici con sovrappeso o obesità, riportano gli specialisti. «Disegno: RCT di fase 2, multicentrico (12 Paesi), a gruppi paralleli, in doppio cieco, per ricerca della dose ottimale» continuano Grasso e colleghi. «Criteri d’inclusione: età 18-75 anni, BMI ≥ 27 kg/m², peso ≥ 70 kg per le donne o ≥ 80 kg per gli uomini, con variazione ≤ 5% nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione; almeno un precedente tentativo non chirurgico di calo ponderale» spiegano gli esperti. «Criteri d’esclusione chiave: diabete mellito, pregressa pancreatite, familiarità o riscontro di QTc allungato, aritmia, utilizzo di farmaci in grado di prolungare il QT, scompenso cardiaco classe NYHA III-IV, sintomi depressivi maggiori, anamnesi familiare o personale di MEN-2 o carcinoma midollare della tiroide; pregressi interventi chirurgici o attuale utilizzo di farmaci potenzialmente interferenti con il peso» continuano Grasso e colleghi.

«Protocollo: randomizzazione 1:1:1:1:1 per survodutide (0.6, 2.4, 3.6, o 4.8 mg) o placebo» proseguono gli esperti. «Somministrazione settimanale per 46 settimane: nelle prime 20 settimane rapida titolazione ogni 2-4 settimane specifica per coorte, nelle restanti 26 settimane terapia di mantenimento. End-point primario: variazione percentuale di peso dal basale alla settimana 46» riportano gli specialisti. «End-point secondari: percentuale di pazienti che raggiungeva un calo ponderale ≥ 5%, 10%, 15%, variazione assoluta di peso, circonferenza vita, pressione sistolica e diastolica alla settimana 46,» proseguono Grasso e colleghi. «Analisi eseguite: l’analisi primaria includeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco, classificati in base alla dose assegnata alla randomizzazione (trattamento pianificato); l’analisi di sensibilità valutava invece l’effettiva dose ricevuta durante la fase di mantenimento (trattamento effettivo)».

«Questi i risultati» riferiscono gli esperti. «Caratteristiche dei partecipanti: 387 arruolati, 386 hanno iniziato e 233 (60.4%) hanno completato il periodo di trattamento (percentuale simile tra farmaco attivo e placebo). Età media 49.1 anni, donne 68%, caucasici 78%,» continuano gli specialisti. «BMI medio 37.1 kg/m², circonferenza vita 113.4 cm, pressione sistolica 125 mmHg, diastolica 81 mmHg».

«End-point primario (peso alla 46a settimana): analisi per trattamento pianificato: rispetto al placebo (-2.7 kg = −2.8%), riduzione significativa per tutte le dosi testate di survodutide,» riportano Grasso e colleghi. «0.6 mg: -7.2 kg (-6.2%, p = 0.026); 4.8 mg: -18.5 kg (-14.9%, p < 0.0001 per tutte le dosi ≥ 2.4 mg)» continuano gli esperti. «Trattamento effettivo: rispetto al placebo (-2.7 kg = −2.3%), riduzione significativa per tutte le dosi testate di survodutide,» proseguono Grasso e colleghi. «0.6 mg: -8.7 kg (-6.8%); 4.8 mg: -19.5 kg (-18.7%); con i dosaggi di 2.4, 3.6 e 4.8 mg, le curve non raggiungevano un plateau a fine studio».

«End-point secondari: calo ponderale vs placebo: trattamento pianificato: ≥ 5%: 83% vs 26%; ≥ 10%: 69% vs 11%; ≥ 15%: 55% vs 6%» osservano Grasso e colleghi. «Trattamento effettivo: ≥ 5%: 98% vs 26.1%; ≥ 10%: 82% vs 10.9%; ≥ 15%: 67% vs 4.3%; ≥ 20%: 40% con 3.6 mg e 38% con 4.8 mg vs 0%,» proseguono gli esperti. «Circonferenza vita vs placebo: maggior riduzione, più rilevante con la dose da 4.8 mg (−16.0 cm vs -4.0 cm)» commentano Grasso e colleghi. «Riduzione della pressione arteriosa vs placebo: sistolica fino a −8.7 mm Hg vs −2.5 mm; diastolica −4.8 mm Hg vs −1.9 mm Hg» riferiscono gli esperti.

«L’assunzione di survodutide correlava anche con riduzione di trigliceridi, VLDL, HbA1c, ALT e della stadiazione clinica di obesità; meno lineare era invece l’effetto su colesterolo totale ed LDL» osservano Grasso e colleghi. «Glucagone, alanina, lisina e tirosina si riducevano rispetto al basale, in accordo con il meccanismo d’azione del farmaco» proseguono gli specialisti.

«Totali eventi avversi: incidenza maggiore con survodutide (91% vs 75%); i più comuni erano disturbi gastro-intestinali (principalmente nausea, vomito, diarrea e stipsi, non registrati danni epatici o pancreatite) nel 75% vs 42%. Gravi: incidenza inferiore con survodutide (4% vs 7%). Due partecipanti hanno riportato eventi avversi gravi correlati al farmaco: uno con 0.6 mg (vomito, disidratazione e insufficienza renale) e uno con 3.6 mg (angio-edema)» riferiscono gli esperti. «Interruzione del trattamento per intolleranza: più frequente con survodutide (25% vs 4%), soprattutto nella fase di rapida titolazione» proseguono Grasso e colleghi. «Incremento della frequenza cardiaca: maggiore con survodutide (+2.7 vs +0.1 bpm)».

«In questo studio in pazienti con BMI ≥ 27 kg/m², rispetto a placebo survodutide ha determinato riduzione significativa del peso in maniera dose-dipendente» commentano gli specialisti. «L’assenza di plateau a fine studio rende plausibile l’ipotesi di un ulteriore calo ponderale prolungando il trattamento, proseguono Grasso e colleghi. «Con semaglutide (2.4 mg/settimana) la riduzione di peso riportata in letteratura raggiunge il −16.9% dopo 68 settimane (Wilding JPH, et al. N Engl J Med 2021). Per quanto il confronto non sia ortodosso (manca uno studio testa a testa), l’effetto di survodutide appare quantomeno simile, se non più rilevante» proseguono Grasso e colleghi. «Anche il profilo cardio-vascolare appare favorevole, considerando la riduzione di pressione arteriosa, HbA1c, trigliceridi e VLDL e della stadiazione clinica dell’obesità».

«La tollerabilità appare in linea con quella dei GLP-1 RA, con prevalenza di disturbi gastro-intestinali, soprattutto nella fase di titolazione, che potrebbero essere mitigati da un incremento più graduale della posologia» rilevano Grasso e colleghi. «Lo studio presenta alcuni limiti: durata relativamente breve, assenza di soggetti affetti da diabete mellito, netta prevalenza di soggetti caucasici e della popolazione femminile» riportano gli esperti.

«Nel complesso, l’entità del calo ponderale osservato soddisfa gli obiettivi raccomandati dalle linee guida, spingendosi anche oltre. Sono necessari ulteriori studi per meglio definire titolazione, posologia e benefici su fattori di rischio ed esiti cardio-vascolari» concludono Grasso e colleghi.

Lancet Diabetes Endocrinol 2024, 12: 162-73. doi: 10.1016/S2213-8587(23)00356-X.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38330987/