Limiti dell'infusione di apolipoproteina A1 in pazienti con rischio di recidiva CV

Nonostante i numerosi trattamenti esistenti per i pazienti con infarto del miocardio acuto (IMA), rimane sostanziale il rischio di recidiva di eventi cardio-vascolari (CV). «Tali soggetti presentano una capacità di efflusso di colesterolo alterata», osservano Marco Grasso e i componenti della Commissione Lipidologia e Metabolismo AME (Associazione Medici Endocrinologi) coordinata da Anna Nelva, «che è stata associata indipendentemente ad aumentata incidenza di eventi CV maggiori. Per efflusso di colesterolo si intende il suo trasferimento dai macrofagi tissutali alle particelle di HDL», proseguono gli specialisti, «prima tappa del trasporto inverso, attraverso il quale il colesterolo viene rimosso dai tessuti periferici e condotto al fegato. Questo passaggio è mediato dall’apoliproteina A1 (ApoA1), la proteina principale di HDL. Finora i tentativi di ridurre il rischio CV aumentando i livelli sierici di HDL non hanno mostrato un chiaro beneficio», sottolineano Grasso e colleghi, «come nel caso degli inibitori di CETP (Tall AR, Rader DJ. Circ Res 2018). L’alternativa, pertanto, è quella di migliorare la funzionalità di queste lipoproteine, aumentando la capacità di efflusso del colesterolo. Precedenti studi (Gibdon CM, et al. Circulation 2016; Gille A, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018; Gibson CM, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2022) hanno dimostrato l’efficacia in tal senso di CSL112, un’ApoA1 derivata dal plasma umano».

Di recente, è stato pubblicato «lo studio AEGIS-II (ApoA-I Event Reducing in Ischemic Syndromes II) con l’obiettivo di valutare efficacia e sicurezza di CSL112 in pazienti con recente IMA», continuano gli esperti. «Disegno: studio internazionale, randomizzato, controllato vs placebo, in doppio cieco. Criteri d’inclusione: età ≥ 18 anni, IMA tipo 1 (Thygesen K, et al. Circulation 2018), coronaropatia multi-vasale e ulteriori fattori di rischio CV (diabete mellito in trattamento farmacologico o almeno due criteri tra età ≥ 65 anni, storia di IMA, arteriopatia obliterante periferica). Criteri d’esclusione: malattia epato-biliare, instabilità emodinamica, FE del ventricolo sinistro < 30%, eGFR < 30 mL/min, indicazione a by-pass coronarico per l’evento indice, peso < 50 kg. Protocollo: randomizzazione 1:1 per ricevere 4 infusioni, con cadenza settimanale, di CSL112 6 g o placebo (soluzione di albumina al 4.4%). La prima somministrazione avveniva entro 5 giorni dal primo contatto medico. End-point primario: composito di IMA, ictus e morte da malattia CV, dalla randomizzazione fino a 90 giorni, valutato con analisi time-to-first-event. End-point secondari chiave: numero totale di ospedalizzazioni per ischemia coronarica, cerebrale o periferica, dalla randomizzazione fino a 90 giorni; composito di IMA, ictus e morte da malattia CV, dalla randomizzazione a 180 giorni e a 365 giorni». Le analisi di efficacia sono state effettuate con principio di intention-to-treat, riportano gli specialisti, che proseguono: «Popolazione: 18 219 pazienti, età media 65.5 anni, uomini 74.1%. Precedente IMA 36.7%, precedente ictus ischemico 5.3%, precedente rivascolarizzazione 38.5%. Trattamento con statina ad alta intensità 75.5%. Al basale LDL medio 84 mg/dL, HDL 39 mg/dL».

Questi i risultati. «Eventi CV maggiori: non è stata riscontrata differenza significativa nell’end-point composito primario con CSL112 vs placebo», riferiscono Grasso e colleghi: «1) a 90 giorni: 4.8% vs 5.2% (HR 0.93, IC 95% 0.81-1.05); 2) a 180 giorni: 6.9% vs 7.6% (HR 0.91, IC 95% 0.81-1.01); 3) a 365 giorni: 9.8% vs 10.5% (HR 0.93, IC 95% 0.85-1.02). End-point secondari: test di superiorità non effettuati per mancata significatività statistica dell’end-point primario. Le variazioni di lipidi erano simili nei due gruppi. Nei 90 giorni di follow-up, nel gruppo di CSL112 si poteva riconoscere un trend favorevole per morte CV e IMA, ma sfavorevole per ictus; tale andamento persisteva dopo 6 e 12 mesi».
«Esiti di sicurezza con CSL112 vs placebo», continuano Grasso e colleghi, «1) eventi avversi: 43.7% vs 43.5%; 2) disordini del sistema immunitario (come reazioni anafilattiche o da ipersensibilità) che hanno condotto a sospensione dello studio: 0.2 vs < 0.1%; 3) aumento della creatininemia ≥ 0.3 mg/dL: 6.3% vs 7.2%».

«Tra i pazienti con IMA e malattia coronarica multi-vasale con fattori di rischio aggiuntivi, l’infusione di CSL112 per 4 settimane non riduce gli eventi CV a 90 giorni rispetto al placebo, ma una successiva subanalisi ha suggerito un potenziale terapeutico per periodi più prolungati di follow-up (Povsic TJ, et al. J Am Coll Cardiol 2024). «Lo studio presenta alcuni limiti (Gibson CM et al. N Engl J Med 2024; Ballantyne CM, Nambi V. N Engl J Med 2024)»: «1) non sono riportati dati sulla capacità di efflusso del colesterolo al basale e dopo trattamento, che avrebbero permesso di discernere meglio l’effetto del farmaco nei pazienti con un deficit di questo meccanismo; 2) popolazione femminile scarsamente rappresentata. Complessivamente, sembra molto difficile testare l’influenza di HDL in soggetti già trattati con farmaci che riducono LDL. Al momento il beneficio delle infusioni di ApoA1, se presente, appare modesto. Futuri studi dovranno mirare a comprendere meglio il ruolo di HDL e a identificare quei soggetti che potrebbero maggiormente beneficiare di molecole che promuovono l’efflusso di colesterolo» concludono gli esperti.

N Engl J Med 2024, 390: 1560-71. doi: 10.1056/NEJMoa2400969.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38587254/