Diagnosi della sindrome di Cushing ACTH-dipendente, efficacia dei test CRH, DESMO e HDDST

Una recente metanalisi e revisione della letteratura ha confrontato i test di secondo livello per la diagnosi differenziale tra malattia di Cushing (CD) e secrezione ectopica di ACTH (EAS) nella sindrome di Cushing (CS) ACTH-dipendente. «I test considerati sono stati: CRH, desmopressina (DESMO) e soppressione con desametasone ad alte dosi (HDDST)» riferisce Francesca Dassie, UOC Clinica Medica 3°, Azienda Ospedale Università Padova. «Per determinare il grado di accuratezza dei test sono stati considerati: le variazioni (∆) di ACTH e cortisolo e il cut-off utilizzato, sia pre-definito sia basato su curva ROC» osserva l'endocrinologa. «Gli articoli inclusi dovevano utilizzare criteri diagnostici per CS ACTH-dipendente da CD o EAS inclusi nelle linee guida dell’Endocrine Society e della Pituitary Society, considerati singolarmente o congiuntamente, come: diagnosi istologica, remissione post-chirurgica, cateterismo bilaterale dei seni petrosi (BIPSS), diagnostica per immagini (risonanza magnetica ipofisaria indicativa di adenoma nel CD, TC capo-collo/torace/addome indicativa di tumore neuroendocrino e/o positività di imaging medico-nucleare con traccianti funzionali o recettoriali nella EAS), test dinamici e follow-up del paziente» prosegue Dassie. «Sono stati inclusi 62 studi (pubblicati tra gennaio 1990 e dicembre 2021), di cui 58 svolti in centri di riferimento» riporta la specialista: «a) 32 studi utilizzavano il CRH, includendo 1715 pazienti (1428 con CD e 287 con EAS); b) 21 studi utilizzavano la DESMO, includendo un totale di 1038 pazienti (884 con CD e 154 con EAS); c) 43 studi utilizzavano l’HDDST, includendo 3057 pazienti (2557 con CD e 500 con EAS)».

Questi i risultati. Riguardo al CRH test «negli studi analizzati, la dose più usata era di 100 µg e ha dimostrato la più alta sensibilità per la diagnosi di CD (∆ACTH 87% e ∆cortisolo 86%) e la più alta specificità per la diagnosi di EAS (∆ACTH 94% e ∆cortisolo 89%)» osserva Dassie. «Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra CRH di derivazione umana e CRH ovino» continua l'esperta. «Dall’analisi della curva ROC questo risulta il test più affidabile rispetto a DESMO e HDDST» prosegue la specialista. «Il ∆ACTH ha l’OR più elevato, sia in caso di utilizzo di cut-off prestabiliti (ΔACTH 50%) che determinati tramite curva ROC (ΔACTH da 9% al 105%); se si considera, invece, il ∆cortisolo, l’OR è più elevato se si utilizzano cut-off basati su curva ROC (Δcortisolo dal 14% all’86% rispetto al Δcortisolo prestabilito del 20%)». DESMO «è il test con la più bassa eterogeneità, in quanto la dose utilizzata era sempre di 10 µg» riporta Dassie. «Il ∆ACTH ha una sensibilità dell’85% e una specificità del 70%, mentre il ∆cortisolo è dell’82% e 73%, rispettivamente; sensibilità, specificità e OR non cambiavano se venivano utilizzati cut-off predefiniti o basati sull’analisi della curva ROC» continua l'esperta. HDDST «è il test col maggior numero di pazienti descritti in letteratura» osserva la specialista. «Gli schemi utilizzati più frequentemente sono cortisolo sierico dopo desametasone 8 mg overnight o cortisolo urinario dopo desametasone 2 mg ogni 6 h per 2 giorni. Per il cortisolo sierico la sensibilità per la diagnosi di CD era 81% con cut-off predefinito (prevalentemente soppressione del 50% rispetto al valore basale) e 79% con curva ROC (range di soppressione dal 50% al 71%), mentre la specificità per la diagnosi di EAS era 83% con cut-off predefinito e 88% con curva ROC» continua l'endocrinologa. «Per il cortisolo urinario la sensibilità era 82% nella determinazione del CD e 89% nella diagnosi di EAS, principalmente con cut-off predefiniti» riferisce Dassie. «L’OR era più elevato in caso di determinazione del cortisolo sierico con cut-off basato su curva ROC» prosegue la specialista. «Pur segnalando la scarsa disponibilità del CRH, gli autori concludono che il test più accurato nella diagnosi differenziale tra CD e EAS è il CRH test, utile anche per escludere la diagnosi di ipercortisolismo ACTH indipendente nelle forme in cui i valori di ACTH sono nel range normale-basso» commenta l'endocrinologa.

«La diagnosi differenziale delle forme di SC ACTH-dipendente è complessa, perché la CD, pur essendo più frequente, è nella maggior parte dei casi dovuta a micro-adenomi < 6 mm e quindi potenzialmente difficili da evidenziare mediante diagnostica per immagini» osserva la specialista. «Inoltre, l’attuale gold standard per la diagnosi differenziale è il BIPSS, che però ha alcune limitazioni: è un esame invasivo, non sempre disponibile (esecuzione in centri esperti con gruppo multi-disciplinare), eseguito in pochi pazienti con lo stimolo con CRH o DESMO, costoso e gravato, anche se in minima percentuale, da alcune complicanze, quali ictus, sanguinamenti e cefalea» continua l'endocrinologa. «Per tali motivi, in alternativa al BIPSS si è proposto l’utilizzo singolo o combinato di test di stimolo bioumorali, che assieme all’imaging dovrebbero fornire una valida alternativa più facilmente eseguibile e standardizzabile rispetto al BIPSS e quindi maggiormente applicabile nel contesto clinico quotidiano» riferisce Dassie.

«Gli studi che analizzano l’utilizzo dei test di secondo livello sono pochi e i dati sono limitati e gravati da potenziali bias» prosegue l'endocrinologa. «Questa meta-analisi ha concluso che il primo test dinamico da eseguire per diagnosticare le forme di SC ACTH dipendente è il CRH test, evidenziando che i test disponibili hanno comunque sensibilità e specificità inferiore rispetto al gold standard diagnostico» osserva la specialista. «Tale conclusione, come evidenziato dagli stessi autori, è gravata da alcuni limiti dell’analisi eseguita, tra cui la presenza di studi retrospettivi, con bassa numerosità campionaria e metodiche non sempre confrontabili tra loro» continua Dassie. «Inoltre, la carenza di CRH fa sì che tale test non sia ormai facilmente applicabile in tutti i contesti clinici» riferisce l'endocrinologa.

«In merito alla possibilità di combinare i vari test, gli autori descrivono che il CRH test ha un OR diagnostico maggiore della somma degli altri test considerati» prosegue Dassie. «Dalla revisione della letteratura in merito all’utilizzo combinato dei test» osserva la specialista «sono stati evidenziati questi dati: 1) uno studio precedente, oltre a indicare il CRH test come l’indagine non-invasiva più utile per differenziare le forme di SC ACTH-dipendente ipofisarie da quelle ectopiche, osservava come l’aggiunta del test con HDDS non fosse in grado di migliorare la capacità diagnostica del CRH, ma la potesse anche ridurre (Reimondo G, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2003), forse per eterogeneità delle risposte; 2) l’associazione CRH con LDDST (low dose dexamethasone test) potrebbe essere una strategia per ridurre l’utilizzo di BIPSS; la risposta dell’ACTH a CRH o DESMO e la soppressione del cortisolo al HDDST aumentano l’accuratezza diagnostica; CRH test positivo confermato con HDDST aiuta a escludere l’EAS, aumentando l’accuratezza diagnostica (specificità del 100% per escludere la diagnosi di EAS in caso di soppressione del cortisolo dopo HDDST combinato con ∆ACTH o ∆cortisolo dopo CRH; CRH o DESMO test positivi associati alla risonanza magnetica aumentano l’accuratezza diagnostica; recentemente si è proposto un ulteriore algoritmo che prevede la combinazione di CRH test e HDSST, lasciando il BIPSS come seconda linea da utilizzare in casi di CRH test o HDSST negativo: tale strategia diagnostica permetterebbe di evitare i 2/3 dei BIPSS eseguiti attualmente» (Elenius H, et al. J Clin Endocrinol Metab 2023).

«In futuro potranno essere disponibili metodiche avanzate di imaging molecolare che utilizzano traccianti per migliorare la diagnosi (Slagboom TNA, et al. J Clin Med 2023); anche in questo caso gli studi sono solo all’inizio e non sono al momento disponibili al di fuori di centri specializzati» conclude Dassie

J Clin Endocrinol Metab 2023, 108: e178-88. doi: 10.1210/clinem/dgac686.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36453141/