Fertilità e inquinamento: gli effetti multi-generazionali della diossina. Il caso Seveso

La pubblicazione dello studio sugli effetti multi-generazionali dell'esposizione alla diossina (Eskenazi B, et al. Environ Int 2018) ha portato, in un recente 'invitedcommentary' pubblicato su "Human Reproduction", a riflettere sul ruolo dell'esposizione a fattori esogeni sia in età fertile sia in utero. «Il 10 luglio del 1976 a Meda si verificò un'esplosione in un reattore nella fabbrica ICMESA con salita della temperatura fino a 500°C (ISS. EpiCentro). «In quella sede» ricorda Valerio Renzelli, endocrinologo libero professionista, Roma «veniva prodotto il triclorofenolo, che sopra i 156°C si trasforma in 2,3,7,8-tetracloro-dibenzodiossina (TCDD), forma di diossina particolarmente tossica. In forma di nube se ne diffusero 15-18 kg nei comuni della bassa Brianza, con forte esposizione della popolazione di Seveso. A seguito di questo evento sono stati effettuati numerosi studi sulla morbilità e mortalità post-esposizione a lungo termine».

Lo studio (Eskenazi B, et al. Environ Int 2018) prende in esame l'effetto multi-generazionale sulla fecondabilità e sul rischio di infertilità, in un follow-up di quasi 40 anni. «I risultati di questo studio» spiega Renzelli «hanno permesso di evidenziare come l'esposizione alla diossina sia associata a ridotta fecondabilità, dimostrata come tempo alla gravidanza maggiore di 12 mesi, in percentuale simile tra madri e figlie esposte in utero. I punti di forza di questo lavoro sono numerosi: a differenza di altri studi, le esposizioni non sono state autovalutate dagli individui coinvolti, ma sono state misurate in campioni raccolti subito dopo l'incidente. Tale valutazione è stata resa possibile dalla previdenza dei ricercatori italiani, che prelevarono campioni di siero anche se nel 1976 non era ancora possibile dosare la diossina nel sangue. Altro punto di forza, visto il lungo follow-up, è la valutazione non solo degli esposti al tempo dell'incidente, ma anche della progenie, aprendo la possibilità alla valutazione multi-generazionale dell'esposizione. Infine, i diversi livelli di esposizione alla diossina hanno permesso di valutare con maggior precisione il rapporto dose-effetto». Limitazioni dello studio, specifica l'endocrinologo, sono il mancato coinvolgimento dei figli maschi delle donne esposte, che avrebbe potuto evidenziare anche il ruolo del fattore maschile post-esposizione alla diossina; inoltre non è stato possibile distinguere tra i sottotipi di infertilità (ovulatoria, cervicale, tubarica, maschile, idiopatica). Anche la valutazione retrospettiva delle tempistiche per raggiungere il concepimento è una modalità soggetta a errori.
«Il meccanismo fisiopatologico dei danni da diossina» prosegue Renzelli «è principalmente mediato dall'attivazione del recettore degli idrocarburi arilici (AHR), un recettore nucleare e fattore di trascrizione coinvolto nel metabolismo degli xenobiotici» (Okey AB, et al. ToxicolLett 1994; Hankinson O. AnnuRevPharmacolToxicol 1995). «Lo studio ha evidenziato come alcuni sottotipi genetici modifichino la suscettibilità agli effetti deleteri della diossina, più evidente nelle donne con alcuni polimorfismi della via di segnale dell'AHR» riporta lo specialista. «Questo sottolinea ancora una volta l'importanza dell'interazione dell'ambiente con la suscettibilità genetica». Considerando che la maggior parte delle ricerche sulla fertilità prende in esame elementi nel periodo pre-concepimento, con numerosi fattori modificabili correlabili alla subfertilità, tra cui fumo di sigaretta, introito di alcool, qualità del sonno, dieta, BMI, infezioni sessualmente trasmissibili e utilizzo di contraccettivi ormonali (Yland JJ, et al. BMJ 2020) e che, inoltre, sono già state valutate ed evidenziate correlazioni tra la difficoltà al concepimento ed esposizione ambientale a endocrine disruptor e inquinamento, rileva Renzelli, l'elemento più importante evidenziato da questo studio è l'effetto dei fattori precoci (sia in utero che durante l'infanzia), possibili responsabili della riduzione della fertilità in età adulta, di difficile valutazione e scarsamente presi in esame nella letteratura.

«Un'importante eccezione» precisa l'endocrinologo «è la valutazione dell'esposizione in utero al dietilstilbestrolo, utilizzato tra il 1938 e il 1971 per prevenire complicanze ostetriche e aborti e dimostrato poi essere un endocrine disruptor, che provoca ridotta fertilità nella prole» (Hoover RN, et al. N Engl J Med 2011). Pochi altri studi hanno preso in esame altri fattori precoci, tra cui età gestazionale e peso alla nascita, con associazioni variabili con la fertilità (Jacobs MB, et al. J PsychosomObstetGynaecol 2015). «In conclusione» afferma Renzelli «la valutazione dell'esposizione multi-generazionale a un fattore esterno quale la dossina ha messo in evidenza come fattori in grado di modulare negativamente la fertilità futura possono intervenire non solo nel periodo pre-gestazionale, ma anche durante l'infanzia e addirittura nella vita intra-uterina. Sarà quindi necessario progettare studi che possano evidenziare i fattori di rischio in questa delicata fase della vita, in modo da poter intervenire tempestivamente e preservare la futura fertilità».

HumReprod 2021, 36: 539-42. Doi: 10.1093/humrep/deaa361.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33377484/