Parkinson precoce: tavapadon migliora sintomi motori e funzionali in monoterapia

Un nuovo agonista dopaminergico selettivo per i recettori D1/D5, tavapadon, ha dimostrato un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi motori e delle attività della vita quotidiana in pazienti con malattia di Parkinson in fase precoce. È quanto emerge dai risultati dello studio di fase 3 TEMPO-2 pubblicati su The Lancet Neurology. 

TEMPO-2 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 75 centri clinici di 13 Paesi su adulti tra 40 e 80 anni con malattia di Parkinson in fase precoce, di durata inferiore a tre anni, naïve al trattamento dopaminergico o con non più di tre mesi di pregressa esposizione. I 304 partecipanti randomizzati sono stati assegnati 1:1 a tavapadon a dose flessibile, tra 5 e 15 mg una volta al giorno, o a placebo, per 27 settimane. L'endpoint primario era la variazione rispetto al basale, a 26 settimane, del punteggio combinato delle Parti II e III della MDS-UPDRS, che riflette rispettivamente le attività della vita quotidiana e la performance motoria.

Il risultato è stato netto: una riduzione media di 10,3 punti nel gruppo tavapadon contro appena 1,2 punti nel gruppo placebo, con una differenza tra i trattamenti di 9,1 punti (IC 95% da -11,7 a -6,5; p<0,0001). Sul piano della tollerabilità, l'incidenza di eventi avversi è risultata più elevata con tavapadon rispetto a placebo, 76% contro 55% dei partecipanti, con un pattern temporale rivelatore: l'incidenza è stata massima durante la fase di titolazione, 61%, per poi ridursi nelle fasi successive di aggiustamento della dose e di mantenimento, rispettivamente al 37% e al 43%. Gli eventi avversi più comunemente riportati con tavapadon rispetto a placebo sono stati nausea (30% contro 3%), cefalea (17% contro 5%) e vertigini (16% contro 3%), un profilo compatibile con l'attivazione dopaminergica ma che, secondo gli autori, appare gestibile con un'adeguata titolazione.

Le interruzioni del trattamento per eventi avversi sono state più frequenti nel gruppo tavapadon, con un tasso di abbandono complessivo dello studio del 38% nel braccio attivo contro il 15% nel braccio placebo. Un dato rilevante per la pratica neurologica riguarda il profilo di sicurezza non motoria: gli autori sottolineano una bassa incidenza sia di sonnolenza sia di disturbi del controllo degli impulsi, effetti collaterali che limitano frequentemente l'uso degli agonisti dopaminergici D2/D3 classici e che rappresentano spesso il principale ostacolo alla loro tollerabilità a lungo termine, specie nei pazienti più giovani con malattia di Parkinson a esordio precoce.

Gli autori sottolineano come il razionale farmacologico di tavapadon, un agonista parziale selettivo per i recettori D1/D5 piuttosto che per i recettori D2/D3 bersaglio degli agonisti dopaminergici tradizionali, possa spiegare questo profilo di sicurezza non motoria più favorevole, sebbene il periodo di osservazione relativamente breve di 27 settimane non consenta di trarre conclusioni definitive sulla tollerabilità a lungo termine. 

Nel complesso, i risultati di TEMPO-2 candidano tavapadon come una nuova opzione di monoterapia orale una volta al giorno per la fase precoce della malattia di Parkinson, con un meccanismo d'azione distinto dagli agonisti dopaminergici oggi disponibili.