Il levetiracetam rallenta la crescita del glioma e aumenta la sopravvivenza

Un farmaco antiepilettico già ampiamente prescritto, il levetiracetam, potrebbe possedere un'attività antitumorale specifica per una delle forme più letali di glioma pediatrico, il glioma diffuso della linea mediana (DMG). Lo dimostra uno studio pubblicato su Nature Medicine che combina dati clinici retrospettivi provenienti da quattro centri indipendenti con modelli preclinici murini, arrivando a chiarire anche il meccanismo molecolare alla base dell'effetto, distinto dalla classica azione antiepilettica del farmaco sulla proteina SV2A.

Il razionale nasce da un filone di ricerca degli ultimi anni che ha dimostrato come i neuroni promuovano attivamente la crescita dei gliomi attraverso sinapsi funzionali neurone-glioma. Nel DMG, tumore che origina tipicamente nel tronco encefalico, nel talamo o nel midollo spinale, le sinapsi GABAergiche neurone-glioma esercitano un'azione depolarizzante e pro-proliferativa, a differenza di quanto osservato nei gliomi emisferici ad alto grado, dove tale effetto non è stato riscontrato. Farmaci che potenziano la trasmissione GABAergica, come le benzodiazepine, accelerano la crescita del DMG nei modelli preclinici, sollevando l'ipotesi che, al contrario, farmaci in grado di attenuare questa trasmissione potessero rallentarne la progressione.

Gli autori hanno analizzato retrospettivamente i dati di 218 pazienti pediatrici con glioma ad alto grado da due centri statunitensi: nei 119 pazienti con DMG, la sopravvivenza globale mediana è risultata più che doppia nei 15 pazienti con storia di trattamento con levetiracetam rispetto ai 104 senza, 20,96 mesi contro 9,92 mesi, un vantaggio non spiegabile dalla maggiore prevalenza di forme talamiche nel gruppo trattato, poiché l'analisi tra sedi talamica e pontina non ha mostrato differenze di sopravvivenza. Nei pazienti con glioma emisferico ad alto grado, invece, l'uso di levetiracetam non ha mostrato alcun effetto sulla sopravvivenza, 24,0 contro 22,2 mesi. Il segnale è stato replicato in due coorti di validazione indipendenti con lo stesso pattern di beneficio selettivo per il DMG e assenza di effetto nelle forme emisferiche.

Per verificare la plausibilità biologica di questo segnale, gli autori hanno testato il levetiracetam, al dosaggio clinicamente rilevante di 20 mg/kg, in modelli murini. Il trattamento ha prolungato la sopravvivenza e ridotto il carico tumorale nel tempo in tre modelli, mentre non ha avuto alcun effetto sulla proliferazione cellulare in tre modelli indipendenti di glioma emisferico ad alto grado IDH/H3 wild-type. L'effetto è risultato dipendente dal microambiente cerebrale, poiché il levetiracetam non ha inciso sulla proliferazione delle cellule di DMG in coltura, e specifico per le sinapsi GABAergiche neurone-glioma: registrazioni elettrofisiologiche in patch-clamp hanno mostrato che il farmaco riduce selettivamente le correnti sinaptiche GABAergiche a bassa frequenza nel DMG, senza alcun effetto sulle sinapsi glutamatergiche o sui neuroni sani, e in modo indipendente dall'azione sulla proteina SV2A, il target molecolare responsabile dell'effetto antiepilettico classico del farmaco.

Gli autori sottolineano che la natura dei dati non permette di escludere fattori confondenti, come la possibilità che i pazienti che hanno sviluppato crisi epilettiche, e quindi ricevuto levetiracetam, presentassero tumori intrinsecamente più neurotropi e dunque più sensibili al farmaco. Ciò nonostante, la convergenza tra segnale clinico su quattro coorti indipendenti, evidenza preclinica in più modelli murini e meccanismo elettrofisiologico coerente rende il dato solido a sufficienza da giustificare, secondo gli autori, uno studio clinico prospettico dedicato, con stratificazione per sottotipo molecolare e sede del DMG, prima di poter tradurre questo risultato in una raccomandazione terapeutica.