Proteomica plasmatica: un nuovo pannello per la diagnosi differenziale delle demenze

Un nuovo studio ha identificato e validato un pannello di 21 biomarcatori plasmatici in grado di supportare la diagnosi differenziale tra malattia di Alzheimer, demenza a corpi di Lewy e demenza frontotemporale. La ricerca, pubblicata su Nature Aging, propone l'integrina alfa-V come un possibile biomarcatore plasmatico specifico per la patologia a corpi di Lewy e nel neurofilamento a catena leggera (NfL) il principale fattore discriminante per la demenza frontotemporale (FTD).

Il progetto bPRIDE (blood Proteins for early Discrimination of dEmentias) ha identificato 1.536 proteine plasmatiche in una coorte di 1.277 partecipanti provenienti da sei centri internazionali. La popolazione comprendeva controlli sani e pazienti lungo l’intero spettro clinico della malattia di Alzheimer, oltre a soggetti con demenza a corpi di Lewy e FTD, sia nella fase lieve sia nella demenza conclamata.

L'analisi differenziale ha identificato 236 proteine disregolate lungo il continuum di Alzheimer con oltre il 99% delle proteine che risultava ridotto. L’unica eccezione sistematica era la proteina gliale fibrillare acida (GFAP), che risultava costantemente aumentata in tutti gli stadi clinici e nei diversi confronti. La GFAP si è confermata il singolo biomarcatore plasmatico con la maggiore capacità discriminante per l’Alzheimer. La sua performance, tuttavia, non supera quella dei biomarcatori liquorali già usati nella pratica clinica.

Nella demenza a corpi di Lewy sono state identificate 71 proteine plasmatiche alterate, 19 delle quali risultavano differenti anche nel confronto diretto con l’Alzheimer. Tra queste, l’integrina alfa-V e l’integrina alfa-M erano ridotte indipendentemente dalla presenza di patologia amiloidea. Il dato è stato confermato in due coorti indipendenti e nei pazienti con malattia di Parkinson. L’integrina alfa-V ha mostrato il livello di significatività più elevato tra le proteine analizzate ed era già ridotta nella fase prodromica, a partire dal follow-up di 6 mesi. Gli autori ipotizzano che la riduzione simultanea di integrina alfa-V ed ERBB3 possa riflettere un'alterazione della segnalazione neurotrofica dopaminergica comune alle sinucleinopatie.

Per la demenza frontotemporale sono state rilevate 198 proteine disregolate rispetto ai controlli, di cui 23 alterate anche rispetto all’Alzheimer. Il neurofilamento a catena leggera (NfL) mostra l'impatto maggiore in entrambi i confronti. Anche nella FTD la GFAP aumenta in modo significativo, ma l’incremento è molto più contenuto rispetto a quello osservato nell’Alzheimer. Nei pazienti con lieve deficit cognitivo dovuto a FTD, l’oncostatina M e la proteina MMP9 risultavano aumentate rispetto ai controlli e rispetto alle fasi iniziali dell’Alzheimer. Questa differenza non era più presente nella fase di demenza conclamata, suggerendo l’esistenza di una finestra diagnostica in cui questi marcatori possono risultare particolarmente informativi.

I ricercatori hanno quindi combinato più proteine attraverso modelli statistici per valutare se il loro impiego congiunto migliorasse la capacità diagnostica rispetto ai singoli biomarcatori. I pannelli hanno mostrato un’elevata accuratezza nel distinguere la demenza a corpi di Lewy e la FTD sia dai controlli sani sia dai pazienti con Alzheimer. Il pannello finale, composto da 21 proteine, è stato validato in una coorte indipendente di 722 soggetti. I risultati hanno confermato la capacità del test di supportare la diagnosi differenziale. Il modello utilizzato per valutare l’Alzheimer ha invece mostrato performance inferiori nel distinguere le fasi iniziali della malattia. Gli autori attribuiscono questo risultato, almeno in parte, a differenze demografiche e di calibrazione tra le diverse piattaforme analitiche.

In conclusione, anche se non supera quindi la precisione dei biomarcatori o delle tecniche di imaging già utilizzate per l’Alzheimer, il pannello bPRIDE costituisce il primo test plasmatico validato per la diagnosi differenziale della demenza a corpi di Lewy e della demenza frontotemporale per le quali oggi non sono disponibili marcatori ematici specifici. I risultati della validazione indicano la possibilità di utilizzare in futuro il pannello come strumento di supporto allo screening diagnostico differenziale.