Sclerosi multipla: il GFAP sierico come biomarcatore di progressione indipendente da recidiva

I livelli sierici di glial fibrillary acidic protein (GFAP) possono fornire informazioni sul rischio futuro di progressione della sclerosi multipla indipendente di ricaduta. È il risultato di uno studio osservazionale pubblicato su JAMA Neurology, che ha mostrato che i livelli sierici GFAP sono associati al rischio di progressione indipendente da attività di recidiva (PIRA) sia nel breve sia nel lungo termine, e che la riduzione dei livelli di GFAP nei primi due anni di terapia si associa a un rischio significativamente inferiore di PIRA successiva.

Lo studio, validato su quasi 2.400 pazienti con sclerosi multipla dimostra, apre alla possibilità di utilizzare questo biomarcatore per la stratificazione individuale del rischio, il monitoraggio della risposta terapeutica e l'arruolamento nei trial clinici.

La progressione indipendente dalle ricadute rappresenta uno degli aspetti più difficili da intercettare nella sclerosi multipla. Il deterioramento della disabilità può infatti verificarsi anche in assenza di nuove ricadute, rendendo difficile identificare precocemente i pazienti maggiormente esposti a una progressione futura. In questo contesto, il GFAP, una proteina associata principalmente agli astrociti, è stato studiato come possibile biomarcatore della componente neurodegenerativa della malattia. Lo studio ha valutato in particolare se i suoi livelli sierici e le variazioni associate al trattamento fossero in grado di fornire informazioni sulla successiva PIRA. 

I ricercatori hanno utilizzato i dati della Swiss MS Cohort (SMSC) e della Expression, Proteomics, Imaging, Clinical study (EPIC), per un totale di 2.329 persone con sclerosi multipla e 18.629 misurazioni di GFAP e neurofilament light chain (NfL). I livelli di GFAP e NfL sono stati raccolti ogni 6 o 12 mesi e trasformati in z score. La PIRA è stata definita sulla base del peggioramento della disabilità misurata con la Expanded Disability Status Scale, confermato dopo almeno sei mesi in assenza di ricadute; nella coorte EPIC sono stati inclusi anche il peggioramento superiore al 20% nel test dei nove fori e nel test del cammino di 25 piedi. 

I risultati hanno confermato una diversa associazione tra i due biomarcatori e l'andamento della malattia. Livelli elevati di NfL sono risultati associati soprattutto al rischio di ricaduta nell'anno successivo, mentre valori elevati di GFAP erano associati al rischio di PIRA nel lungo periodo. In particolare, livelli molto elevati di GFAP sono risultati associati a un aumento medio del 40% del rischio di PIRA alla visita successiva.

Particolarmente rilevante è risultato il rapporto tra variazioni del GFAP e risposta al trattamento. Nella Swiss MS Cohort, ogni riduzione annuale di un'unità dello z score del GFAP nei primi due anni di trattamento con fingolimod è stata associata a una riduzione del 54% del rischio di successiva PIRA. Nei pazienti trattati con terapie depletive delle cellule B, la riduzione del rischio ha raggiunto il 67%. I risultati suggeriscono quindi che non sia soltanto il valore assoluto del biomarcatore, ma anche la sua dinamica nel tempo a fornire informazioni sull'evoluzione della malattia. 

Un'ulteriore applicazione riguarda la ricerca clinica. Secondo le analisi dello studio, l'utilizzo del GFAP per selezionare i partecipanti agli studi clinici che hanno come endpoint la PIRA potrebbe consentire di ridurre di circa il 20% la dimensione delle coorti necessarie. Il biomarcatore potrebbe quindi contribuire sia alla stratificazione prognostica dei pazienti sia alla progettazione di studi mirati a valutare l'effetto dei trattamenti sulla progressione. 

Gli autori concludono che questi risultati supportano l'impiego del GFAP come biomarcatore per la stratificazione individuale del rischio di progressione, per il monitoraggio longitudinale della risposta terapeutica nella pratica clinica, e come possibile criterio di inclusione o misura di endpoint nei trial clinici disegnati per intercettare la componente di progressione della sclerosi multipla indipendente dalle recidive.