Vascolarizzazione e patologie neurologiche: l’organizzazione cellulare chiave di lettura del rischio

Un atlante cellulare della vascolarizzazione cerebrale umana mostra che le cellule si organizzano in gruppi vascolari lungo l’asse arterovenoso e che il rischio genetico per le principali malattie neurologiche (stroke, cSVD, SLA, Alzheimer, sclerosi multipla, emicrania) si concentra in modo selettivo in specifici segmenti di questa struttura. Il dato può contribuire a comprendere meglio i meccanismi della suscettibilità alla malattia e a individuare nuovi possibili bersagli terapeutici.

Lo studio, pubblicato su Cell, ha integrato cinque dataset di RNA provenienti da 39 donatori sani. Sono stati analizzati 314.535 trascrittomi di alta qualità e 167.573 cellule vascolari, suddivise in 16 sottopopolazioni comprendenti cellule endoteliali, periciti, cellule muscolari lisce, fibroblasti e macrofagi perivascolari. Gli autori hanno quindi costruito un pannello di 300 geni e mappato oltre 1,5 milioni di cellule.

L'analisi spaziale conferma in maniera diretta la specializzazione funzionale delle cellule endoteliali lungo l'asse arteria-capillare-vena. Ai marcatori già noti (MGP per le arterie, MFSD2A per i capillari, ACKR1 per le vene) si aggiungono tre nuovi marcatori validati con ibridazione in situ a singola molecola: DKK2 per le arterie, PROM1 per i capillari e TSHZ2 per le vene. Nel confronto con atlanti murini integrati, 25 dei 33 geni analizzati risultano conservati. Un dato che rafforza la possibilità di trasferire i risultati ottenuti nei modelli animali alla fisiologia umana.

I periciti "matrix", localizzati in arteriole e venule, esprimono soprattutto geni della matrice extracellulare come COL4A1 e COL4A2 e mostrano una morfologia a rete. I periciti “transport”, concentrati nei capillari, esprimono invece soprattutto trasportatori di membrana, come SLC6A1 e SLC20A2, e hanno una morfologia caratterizzata da filamenti sottili. Questa distinzione, riproducibile nell'uomo, non emerge nel topo, dove non emerge una specializzazione trascrizionale analoga dei periciti.

Il dato di maggiore interesse clinico riguarda la distribuzione del rischio genetico. Le arteriole rappresentano il segmento più vulnerabile per ictus, cSVD aterosclerotica ed emicrania, in linea con il loro ruolo nella regolazione del flusso ematico regionale. I capillari mostrano invece la maggiore associazione con il rischio genetico di SLA, dato coerente con l’ipotesi di un coinvolgimento della barriera emato-encefalica microvascolare nella neurodegenerazione. Le venule concentrano il rischio genetico associato alle malattie neuroimmuni, in particolare vasculite e sclerosi multipla. I macrofagi perivascolari sono invece l’unica popolazione associata in modo significativo al rischio di malattia di Alzheimer. Nell’ictus, il rischio genetico si concentra soprattutto nei periciti “matrix”. L’associazione riguarda diverse forme di ictus e differenti reperti radiologici. In particolare, i risultati indicano un ruolo dei geni COL4A1 e COL4A2 e suggeriscono un possibile meccanismo biologico comune a diversi sottotipi di ictus.

Sul fronte farmacologico, l'analisi mostra che gli ACE-inibitori mostrano un’attività preferenziale sull’endotelio arterioso, con un’attività trascurabile sull’endotelio capillare e venoso. Gli antagonisti dei recettori dell’interleuchina 1 e 6 mostrano invece un’attività più selettiva sull’endotelio venoso. Nella cSVD, i periciti "matrix", e in misura minore alcune sottopopolazioni di cellule muscolari lisce, mostrano una marcata reattività verso gli inibitori della fosfodiesterasi 3 farmaci la cui efficacia nella prevenzione dell’ictus è già documentata. Al contrario, farmaci per i quali il beneficio clinico nella cSVD è meno definito, come ipolipemizzanti e inibitori dell’acetilcolinesterasi, non mostrano una significativa reattività dei periciti.

Gli autori sottolineano che l'atlante, consultabile liberamente online, è concepito come risorsa di riferimento per orientare futuri studi funzionali ed epigenomici e non come dimostrazione definitiva di questi meccanismi causali