Melanoma, vaccino mRNA: Curigliano "Un nuovo paradigma di cura, ma non è un vaccino preventivo"

Il primo studio di fase 3 su un vaccino oncologico personalizzato a mRNA ha centrato i suoi obiettivi principali. Si tratta di INTerpath-001, trial che ha arruolato 1.137 pazienti con melanoma ad alto rischio già sottoposti a exeresi radicale del tumore. Lo studio ha confrontato l'immunoterapia standard con pembrolizumab da sola rispetto alla stessa immunoterapia associata a Intismeran, il vaccino a mRNA costruito su misura per ogni singolo paziente. L'endpoint primario, la sopravvivenza libera da recidiva, è stato raggiunto: il braccio sperimentale mostra una riduzione statisticamente e clinicamente significativa delle recidive locali e a distanza. I dati numerici completi saranno presentati a ESMO 2026, in programma a Madrid dal 23 al 27 ottobre.

A commentare la portata dello studio è Giuseppe Curigliano, oncologo e vicedirettore scientifico dello IEO, presidente eletto ESMO per il biennio 2027-2028, in un'intervista rilasciata al Corriere della Sera.

Curigliano invita subito a un chiarimento terminologico: non si tratta di un vaccino capace di immunizzare un soggetto sano contro l'insorgenza del melanoma, ma di una terapia post-chirurgica pensata per "ripulire" l'organismo da eventuali cellule tumorali residue. Il razionale biologico parte dal sequenziamento del tessuto tumorale asportato, da cui vengono identificati fino a 34 neoantigeni specifici — proteine mutate riconoscibili dal sistema immunitario come estranee. Su questa mappa molecolare viene sintetizzato in laboratorio un mRNA personalizzato, che nell'intervista al Corriere Curigliano descrive come una sorta di "copia sintetica" della firma mutazionale del tumore, utile a istruire i linfociti T a riconoscere ed eliminare le cellule neoplastiche residue. L'oncologo chiarisce che questa molecola non ha alcuna capacità di integrarsi nel genoma del paziente.

Il disegno dello studio prevedeva una randomizzazione 2:1 tra il braccio vaccino+pembrolizumab e il solo pembrolizumab. Secondo Curigliano l'associazione è cruciale: il vaccino da solo non avrebbe una potenza immunogena sufficiente, mentre l'inibitore di checkpoint rimuove i freni che il tumore impone alla risposta immunitaria, rendendo l'azione delle cellule T addestrate dal vaccino più efficace contro le micrometastasi.

Sul fronte della tollerabilità, i dati preliminari diffusi nel comunicato stampa indicano un profilo di sicurezza favorevole per la combinazione, in linea con quanto già osservato nel precedente studio di fase 2. Curigliano segnala comunque il rischio, comune a tutte le strategie di riattivazione immunitaria, di reazioni autoimmuni — polmoniti, tiroiditi, coliti — generalmente gestibili grazie alla lunga esperienza maturata con l'immunoterapia in oncologia ed emato-oncologia. I dati di sicurezza dettagliati saranno discussi a ESMO.

Il programma di sviluppo dei vaccini a neoantigeni non si ferma al melanoma. È in corso un trial di fase 3 randomizzato con lo stesso disegno nel carcinoma polmonare ad alto rischio dopo resezione radicale, mentre per i tumori renali e vescicali sono attivi studi di fase 2. Curigliano segnala anche l'auspicio di un futuro programma dedicato al carcinoma mammario triplo negativo, progetto per ora sospeso.

Uno dei nodi critici resta la logistica produttiva: dal sequenziamento del tumore all'allestimento del vaccino personalizzato passano mediamente 4-6 settimane, di cui 7-10 giorni per il solo sequenziamento. Curigliano è netto nel dire che, allo stato attuale, un processo di questo tipo non è replicabile all'interno del Servizio sanitario nazionale, ma resta appannaggio esclusivo delle piattaforme industriali proprietarie — nel caso di INTerpath-001, il campione italiano (con la partecipazione di centri come l'Istituto Pascale di Napoli e lo stesso IEO) è stato inviato negli Stati Uniti per il sequenziamento e la produzione, a cura di Moderna/Merck.

Alla domanda sul rischio di generare disparità tra pazienti, Curigliano sposta l'attenzione dal piano scientifico a quello regolatorio: il vero divario, spiega, riguarda i tempi di accesso al farmaco tra Stati Uniti ed Europa più che l'approvazione in sé, complicato ulteriormente dalle differenze tra sistemi sanitari nazionali e, in Italia, tra Regioni. L'oncologo si dice a favore di modelli di rimborsabilità basati sul valore terapeutico reale — cioè sull'impatto su sopravvivenza e guarigione — che diano priorità ai farmaci realmente trasformativi, riconoscendo ad AIFA il merito di aver già lavorato in questa direzione.

Interpellato su cosa risponderebbe a un paziente che chiede se il tumore "non tornerà più", Curigliano invita alla cautela tipica della ricerca clinica: i dati attuali, sottolinea, dimostrano con certezza una riduzione del rischio di metastasi a distanza nei melanomi ad alto rischio, ma servirà attendere anche i dati maturi di sopravvivenza globale prima di trarre conclusioni definitive. Ricorda infine che questa strategia resta indicata solo per neoplasie particolarmente immunogeniche, e che nell'arsenale terapeutico oncologico restano centrali anche anticorpi monoclonali, coniugati, inibitori tirosin-chinasici, CAR-T e, soprattutto, la prevenzione primaria attraverso screening e stili di vita sani.