Diabete materno e sviluppo neuro-cognitivo dei bambini: il rischio legato al tipo e durata

Il diabete mellito materno, sia nella forma pre-gestazionale sia in quella gestazionale, interessa milioni di gravidanze nel mondo. Oltre alle note conseguenze ostetriche legate all'iperglicemia, come il maggior ricorso al taglio cesareo, la macrosomia e l'ittero neonatale, alcuni studi epidemiologici hanno sollevato il sospetto che l'ambiente intra-uterino avverso possa incidere anche sullo sviluppo neurologico del bambino, dallo spettro autistico ai disordini dell'attenzione fino alle alterazioni della comunicazione e delle funzioni motorie.

Il primo dei due lavori analizzati è una revisione sistematica con metanalisi che ha raccolto 202 studi osservazionali per oltre 56 milioni di gravidanze, valutando come esito primario i disordini neuro-cognitivi definiti secondo i criteri diagnostici standard, e come esiti secondari i punteggi di intelligenza e le competenze psico-motorie. Considerando gli studi con almeno un fattore confondente, il diabete materno ha mostrato un'associazione consistente con le alterazioni dello sviluppo neurologico, confermata anche negli studi con almeno tre fattori confondenti, con una forza di associazione maggiore per il diabete pre-gestazionale rispetto a quello gestazionale. L'ADHD ha mostrato l'associazione più marcata, particolarmente forte nelle madri con diabete di tipo 1, intermedia nel tipo 2 e più modesta nel diabete gestazionale, dove peraltro l'associazione risultava significativa solo in presenza di diagnosi precoce, prima della 26esima settimana, e di necessità di terapia farmacologica. La disabilità intellettiva si confermava associata al diabete pre-gestazionale ma non a quello gestazionale dopo aggiustamento per più fattori confondenti, mentre i punteggi di intelligenza generale, verbale e la motricità fine risultavano ridotti soprattutto nei figli di madri con diabete pre-gestazionale. In tutte le analisi per sottogruppi, le femmine mostravano una vulnerabilità maggiore dei maschi, specialmente se nate da madri con diabete di tipo 2, con un gradiente etnico che vedeva più esposte le popolazioni del sudest asiatico, del mediterraneo orientale e dell'Africa.

Il secondo studio, condotto su tutti i nati in Israele tra il 2018 e il 2021 per un totale di 466.462 bambini, ha valutato il raggiungimento di 32 tappe evolutive in quattro domini: linguaggio, ambito personale-sociale, motricità fine e motricità grossolana. I figli di madri con diabete di tipo 1 hanno mostrato il rischio più elevato di ritardo nello sviluppo linguistico, personale-sociale e motorio grossolano, con il diabete di tipo 2 associato a rischi intermedi e il diabete gestazionale a effetti più contenuti, limitati prevalentemente alla motricità fine.

La convergenza tra i due lavori, pur nati da disegni, popolazioni e periodi di osservazione completamente diversi, è il dato più significativo che emerge dal confronto: un gradiente di gravità coerente tra i diversi tipi di diabete materno, con un'ipotesi patogenetica che chiama in causa un'alterazione pro-infiammatoria dell'ambiente materno e una possibile modifica epigenetica del sistema nervoso e immunitario del feto. Entrambi gli studi confermano inoltre la maggiore suscettibilità delle figlie femmine nate da madri con diabete pre-gestazionale.

Tra i limiti principali figurano la disomogeneità geografica e socio-economica delle popolazioni incluse, l'assenza di dati sul BMI materno, l'esclusione dei nati pretermine nello studio di coorte israeliano nonostante la nota associazione tra diabete pre-gestazionale e parto pretermine, e l'impossibilità in entrambi i lavori di correlare gli esiti neurologici con il grado di compenso glicemico o con il tipo di terapia utilizzata. Alla luce di questi dati, appare ragionevole una sorveglianza neurologica più attenta nei figli di madri con diabete pre-gestazionale, mentre l'interpretazione dei dati relativi al diabete gestazionale richiede ancora maggiore cautela, in attesa di studi longitudinali più omogenei e focalizzati sulla gestione della terapia in gravidanza.