Ipercolesterolemia, l'editing genetico punta a cambiare la terapia

L’inattivazione genetica di PCSK9 rappresenta uno dei modelli naturali più convincenti di protezione cardiovascolare: chi porta varianti loss of function presenta livelli cronicamente bassi di colesterolo LDL e una riduzione significativa degli eventi aterosclerotici. Su questa evidenza biologica si innesta VERVE 102, una terapia sperimentale di base editing progettata per ottenere una soppressione epatica duratura di PCSK9 attraverso un’unica somministrazione endovenosa.

Lo studio di fase 1, a disegno open label e con schema a dose crescente, ha valutato la sicurezza e gli effetti farmacodinamici di una singola infusione di VERVE 102 in adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote o cardiopatia coronarica prematura. Il trattamento combina un mRNA codificante una proteina adenina base editor e una guida RNA diretta contro PCSK9, entrambi incapsulati in nanoparticelle lipidiche arricchite con N acetilgalattosamina per favorire il targeting epatico. Le dosi testate variavano da 0,3 a 1,0 mg di RNA totale per chilogrammo di peso corporeo. Gli endpoint principali erano la sicurezza e la variazione dei livelli plasmatici di PCSK9 e LDL colesterolo.

Complessivamente, 35 partecipanti hanno ricevuto VERVE 102 e completato almeno 28 giorni di follow up. Non sono emersi eventi tossici dose limitanti. Le reazioni correlate all’infusione sono state per lo più lievi o moderate, mentre aumenti transitori dell’alanina aminotransferasi hanno suggerito un’attivazione epatica autolimitata. Un caso di polmonite ab ingestis si è verificato in un soggetto con malattia da reflusso gastroesofageo preesistente, senza evidenza di correlazione diretta con il meccanismo d’azione del farmaco.

L’effetto farmacodinamico è apparso chiaramente dose dipendente. Le riduzioni medie dei livelli di PCSK9 hanno oscillato dal 51% alla dose più bassa fino all’88% alla dose massima. In parallelo, il colesterolo LDL si è ridotto dal 9% (0,3 mg/kg) al 62% (1,0 mg/kg), con una diminuzione assoluta di 78 mg/dl nel gruppo trattato con la dose più elevata. In 15 partecipanti con un follow up di almeno un anno, tali riduzioni si sono mantenute stabili, suggerendo un effetto prolungato coerente con l’editing genetico mirato.

In conclusione, una singola infusione di VERVE 102 ha determinato riduzioni sostanziali, dose dipendenti e durature dei livelli di PCSK9 e LDL colesterolo, senza evidenza di tossicità limitante. Il profilo preliminare di sicurezza e l’efficacia biologica osservata aprono la strada a studi più ampi per definire il potenziale di questa strategia di editing di base come intervento una tantum nella prevenzione cardiovascolare.

N Engl J Med. 2026 May 25. doi: 10.1056/NEJMoa2601283.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42187087/