Alzheimer, firme strutturali delle proteine nel sangue per distinguere MCI e malattia

Uno studio pubblicato su Nature Aging identifica una possibile firma molecolare nel sangue capace di distinguere soggetti sani, pazienti con mild cognitive impairment (MCI) e persone con malattia di Alzheimer. Il lavoro mostra che le modifiche strutturali delle proteine plasmatiche, analizzate con spettrometria di massa e algoritmi di apprendimento automatico, possono costituire biomarcatori utili per la diagnosi e la classificazione degli stadi della malattia.

La ricerca, coordinata da John R. Yates III e colleghi, ha analizzato 520 campioni di plasma provenienti da due coorti statunitensi (University of Kansas Alzheimer’s Disease Research Center e University of California San Diego). I partecipanti includevano soggetti sani, pazienti con MCI e pazienti con Alzheimer.

Proteine plasmatiche e alterazioni strutturali

L’obiettivo dello studio era verificare se la disregolazione della proteostasi, già nota nel cervello dei pazienti con Alzheimer, produca cambiamenti strutturali rilevabili anche nelle proteine circolanti nel sangue.

Attraverso una tecnica di profilazione conformazionale delle proteine e analisi con spettrometria di massa, i ricercatori hanno misurato l’accessibilità di specifici residui di lisina nelle proteine plasmatiche. Questa misura riflette cambiamenti nella struttura tridimensionale delle proteine.

I risultati mostrano che l’accessibilità media delle proteine diminuisce con la progressione della malattia:

• 93,2% nei soggetti sani

• 92,0% nei pazienti con MCI

• 91,1% nei pazienti con Alzheimer

Secondo gli autori, la riduzione dell’accessibilità indica una maggiore presenza di proteine misfolded o strutturalmente alterate, coerente con il declino dei meccanismi di controllo della proteostasi associato alla malattia.

Un pannello di tre biomarcatori

Utilizzando 18 algoritmi di machine learning, i ricercatori hanno sviluppato un modello diagnostico basato sulle modifiche strutturali di tre proteine plasmatiche:

• C1QA

• CLUS (clusterina)

• ApoB

Il modello basato su deep learning ha raggiunto un’accuratezza dell’83,44% nella classificazione simultanea dei tre gruppi (sani, MCI e Alzheimer).

Nelle analisi binarie le prestazioni sono risultate ancora più elevate:

• AUROC 0,9343 per distinguere soggetti sani da MCI

• AUROC 0,9325 per distinguere MCI da Alzheimer.

L’accuratezza del pannello è stata confermata anche in 50 campioni longitudinali, con una performance dell’86% nel classificare l’evoluzione clinica dei pazienti nel follow-up.

Relazione con biomarcatori e imaging

Il punteggio ottenuto dal modello è risultato correlato con indicatori clinici e biologici della malattia. In particolare:

• forte correlazione con i punteggi cognitivi MMSE e CDRSUM

• correlazione con biomarcatori liquorali di Alzheimer (Aβ42, p-tau181 e tau totale)

• associazione con l’espansione dei ventricoli cerebrali rilevata alla risonanza magnetica.

Secondo gli autori, il pannello plasmatico fornisce informazioni complementari rispetto ai biomarcatori tradizionali, poiché misura modifiche strutturali delle proteine e non semplicemente la loro concentrazione.

Implicazioni cliniche

Attualmente la diagnosi biologica dell’Alzheimer si basa soprattutto su PET per l’amiloide o su biomarcatori nel liquor, esami che presentano limiti di costo o invasività.

Gli autori suggeriscono che un approccio basato su biomarcatori plasmatici potrebbe contribuire a:

• identificazione precoce della malattia

• classificazione degli stadi clinici

• selezione dei pazienti negli studi clinici.

Lo studio evidenzia tuttavia alcuni limiti, tra cui la durata relativamente breve del follow-up e la necessità di ulteriori validazioni in coorti più ampie.

Secondo i ricercatori, l’analisi delle alterazioni strutturali delle proteine plasmatiche rappresenta un nuovo approccio per comprendere la patologia molecolare dell’Alzheimer e potrebbe aprire la strada a nuovi strumenti diagnostici basati su biomarcatori ematici.

FONTE

Structural signature of plasma proteins classifies the status of Alzheimer’s disease | Nature Aging