Alzheimer, studio genetico: fino al 90% dei casi legato alle varianti APOE

Le varianti comuni del gene APOE potrebbero spiegare la maggior parte dei casi di malattia di Alzheimer. È quanto emerge da uno studio pubblicato su npj Dementia, che ha analizzato dati genetici e clinici di circa 470.000 partecipanti provenienti da quattro grandi database internazionali.

Il lavoro, coordinato da Dylan M. Williams e colleghi, ha stimato la quota di malattia attribuibile alle varianti più diffuse del gene apolipoproteina E, in particolare agli alleli ε3 e ε4, confrontando il rischio con quello dei soggetti portatori dell’allele ε2, considerato il più protettivo.

Analisi su grandi coorti internazionali

I ricercatori hanno integrato dati provenienti da quattro studi:

• UK Biobank (171.105 partecipanti ≥60 anni)

• FinnGen (289.150 partecipanti)

• A4 Study, trial internazionale con PET amiloide su 4.415 soggetti

• Alzheimer’s Disease Genetics Consortium (ADGC) con 5.007 casi con conferma neuropatologica.

L’obiettivo era stimare la population attributable fraction (PAF), cioè la quota di malattia attribuibile alle varianti genetiche considerate.

La maggior parte dei casi legata ad APOE

L’analisi mostra che la quota di Alzheimer attribuibile agli alleli ε3 e ε4 varia tra i diversi dataset ma rimane molto elevata.

• 71,5% dei casi nello studio FinnGen

• 75,7% nella UK Biobank

• fino al 92,7% nei casi con conferma neuropatologica analizzati dall’ADGC.

Nel trial A4, dedicato allo studio dell’amiloide cerebrale, l’85,4% della positività alla PET amiloide è risultato attribuibile alle stesse varianti genetiche.

Gli autori sottolineano che questi risultati indicano come senza il rischio genetico associato agli alleli ε3 ed ε4 la grande maggioranza dei casi di Alzheimer non si verificherebbe.

Non solo ε4: ruolo anche dell’allele ε3

Tradizionalmente la ricerca si è concentrata soprattutto sull’allele ε4, noto fattore di rischio per Alzheimer. Lo studio mostra però che anche ε3, considerato spesso neutro, contribuisce in modo rilevante al carico di malattia.

Nelle analisi con conferma neuropatologica:

• ε4 è responsabile di circa 56,9% dei casi di Alzheimer

• ε3 contribuisce per circa 35,8%.

Secondo gli autori, il contributo dell’allele ε3 è spesso sottovalutato perché molti studi utilizzano il genotipo ε3/ε3 come riferimento, mentre in questa analisi il confronto è stato effettuato con ε2/ε2, il genotipo associato al rischio più basso.

Implicazioni per prevenzione e terapie

I risultati rafforzano il ruolo centrale di APOE nella patogenesi dell’Alzheimer e suggeriscono che interventi mirati su questo pathway potrebbero avere un impatto rilevante sulla prevenzione della malattia.

Gli autori indicano diverse strategie potenziali:

• editing genetico o silenziamento del gene APOE

• immunoterapie dirette contro la proteina ApoE

• molecole in grado di modificarne la struttura o le interazioni biologiche.

Nonostante questa centralità biologica, gli autori osservano che meno dell’1% delle terapie in sperimentazione clinica per Alzheimer è oggi diretta specificamente contro APOE.

Limiti dello studio

Gli autori segnalano alcuni limiti. Le analisi si basano prevalentemente su popolazioni di origine europea, e i risultati potrebbero non essere pienamente generalizzabili ad altri gruppi etnici. Inoltre, le stime della quota attribuibile dipendono anche dal metodo di identificazione dei casi e dalla durata del follow-up.

Un contributo genetico insolito

Il lavoro evidenzia infine che la quota di malattia attribuibile a un singolo locus genetico è insolitamente elevata rispetto ad altre patologie complesse. Nelle analisi comparative con studi genetici su altre malattie comuni, nessun altro locus ha mostrato una frazione attribuibile superiore al 36%.

Secondo gli autori, chiarire come e quando APOE contribuisca allo sviluppo della malattia rappresenta una priorità per la ricerca sull’Alzheimer e per lo sviluppo di strategie preventive e terapeutiche.

FONTI

Genetic modifiers of APOE-ε4-associated cognitive decline | Nature Communications

https://www.nature.com/articles/s44400-025-00045-9