Testosterone più terapia di stile di vita migliora la glicolisi nel muscolo scheletrico di uomini anziani

La terapia con testosterone aggiunta a interventi di stile di vita migliora selettivamente la glicolisi del muscolo scheletrico in uomini anziani con obesità e ipogonadismo. È quanto emerge da un sottostudio metabolomico del trial LITROS (Lifestyle Intervention and Testosterone Replacement in Obese Seniors), pubblicato su Frontiers in Endocrinology, che ha identificato l'attivazione glicolitica come l'adattamento metabolico dominante in questa popolazione ad alto rischio.

Lo studio rappresenta la prima indagine che esamina l'impatto combinato di restrizione calorica, attività fisica e terapia con testosterone sul profilo metabolomico del muscolo scheletrico in adulti anziani fragili con obesità e ipogonadismo.

Negli uomini anziani con obesità, i bassi livelli di testosterone compromettono i processi metabolici che supportano l'omeostasi energetica, inclusi la glicolisi, la via dei pentoso fosfati e il metabolismo della carnitina. La terapia di stile di vita, che include restrizione calorica e attività fisica, rappresenta la strategia fondamentale per la gestione dell'obesità, ma può essere insufficiente per preservare massa muscolare e forza in presenza di ipogonadismo.

Il trial LITROS ha dimostrato in precedenza che la terapia con testosterone combinata con terapia di stile di vita attenua la perdita di massa muscolare e densità minerale ossea dell'anca durante la perdita di peso. Il presente sottostudio metabolomico è stato progettato per esplorare i meccanismi metabolici alla base di questi effetti protettivi.

Del totale di 83 uomini randomizzati nel trial principale, 44 hanno fornito campioni di tessuto muscolare paired (biopsie del vasto laterale al basale e a 6 mesi) adatti per le analisi metabolomiche. I partecipanti, di età pari o superiore a 65 anni con obesità (BMI ≥30 kg/m²), ipogonadismo confermato (testosterone totale <10,4 nmol/L) e fragilità da lieve a moderata, sono stati randomizzati a 26 settimane di terapia di stile di vita più testosterone (LT+TRT) o terapia di stile di vita più placebo (LT+Pbo).

L'aggiunta di terapia con testosterone alla terapia di stile di vita in uomini anziani con obesità e ipogonadismo ha migliorato la glicolisi, l'unica via metabolica costantemente riprogrammata a sei mesi. Questo adattamento glicolitico era associato a guadagni nel VO2peak, riduzioni dei trigliceridi e punteggi più bassi della sindrome metabolica, coincidendo con la preservazione della massa magra e ossea.

Questi risultati sono coerenti con evidenze precedenti che indicano che la terapia con testosterone può migliorare la capacità aerobica e la salute cardiometabolica, ed estendono questa letteratura fornendo evidenze dirette a livello muscolare di riprogrammazione glicolitica migliorata.

Per ridurre la dimensionalità e catturare la variazione coordinata all'interno di ciascuna via metabolica, è stata eseguita un'analisi delle componenti principali. Il punteggio del fattore glicolisi è aumentato significativamente in LT+TRT rispetto a LT+Pbo. I due gruppi hanno dimostrato traiettorie opposte: l'attività glicolitica è aumentata in LT+TRT ma è diminuita in LT+Pbo.

La riprogrammazione metabolica indotta da LT+TRT è stata caratterizzata da elevazioni coordinate di intermedi glicolitici sia nelle fasi preparatoria che di recupero energetico, interpretata come coerente con un flusso glicolitico aumentato e uno spostamento verso la riduzione del piruvato a lattato. Questo pattern metabolico fornisce ATP in condizioni di domanda energetica e può contribuire al miglioramento delle performance fisiche.

Una spiegazione biologica plausibile è la "lactate shuttle": la glicolisi potenziata aumenta la disponibilità di lattato, che viene poi ossidato dai mitocondri nelle fibre adiacenti o in altri tessuti, accoppiando così la glicolisi anaerobica alla produzione aerobica di ATP. Questo processo supporta il metabolismo ossidativo durante l'esercizio, permettendo agli individui con maggiore attivazione glicolitica di sostenere carichi di lavoro aerobico più elevati. Parallelamente, i miglioramenti mediati dagli androgeni nell'espressione e nel trafficking di GLUT4 possono aumentare l'uptake muscolare di glucosio e la sensibilità insulinica sistemica, contribuendo alle riduzioni di trigliceridi e rischio metabolico complessivo.

Questi risultati sottolineano sia la rilevanza meccanicistica che clinica, suggerendo che la terapia con testosterone possa aiutare a ripristinare la flessibilità metabolica e la resilienza in questa popolazione ad alto rischio.

Studi futuri dovrebbero incorporare approcci omici complementari per approfondire la comprensione della regolazione metabolica sotto terapia con testosterone e terapia di stile di vita. Trial clinici più ampi e a lungo termine sono necessari per determinare la durabilità e la rilevanza clinica di questi risultati.