Longevità, metformina associata a maggiore sopravvivenza nelle donne con diabete 2

La metformina sembra essere associata a un aumento eccezionale della longevità eccezionale, definita come la sopravvivenza oltre i 90 anni, rispetto a coloro che prendevano un altro medicinale, la sulfonilurea. Sono questi i risultati di un recente studio pubblicati sul “The Journal of Gerentology”.

Questo studio ha esaminato l'efficacia comparativa della metformina rispetto alle sulfaniluree nel promuovere la longevità eccezionale (sopravvivenza fino a 90 anni o più) nelle donne con diabete di tipo 2. Gli autori hanno emulato un trial clinico randomizzato utilizzando dati osservazionali provenienti da più di 430 donne partecipanti alla Women's Health Initiative, un'ampia coorte di donne in post-menopausa, che ha fornito un'opportunità unica per esaminare la relazione tra farmaci e longevità eccezionale, un obiettivo difficilmente raggiungibile negli RCT tradizionali a causa dei decenni di follow-up richiesti. Il periodo di follow-up complessivo ha superato i 40 anni, mentre quello medio è stato di 14-15 anni.

Lo studio ha adottato un design metodologico robusto, l'emulazione di trial clinico mirato (target trial emulation), che mira a quantificare l'effetto di un trattamento sul rischio di malattia emulando un ipotetico studio randomizzato controllato (RCT) attraverso l'utilizzo di dati osservazionali. È stato impiegato il matching del punteggio di propensione (PS) per bilanciare le caratteristiche basali tra i gruppi di trattamento (metformina vs. sulfanilurea), minimizzando il confondimento per indicazione, dato che le sulfaniluree sono una scelta terapeutica comune per il diabete di tipo. L'analisi si è concentrata sull'effetto "intention-to-treat" (ITT), confrontando i gruppi in base all'assegnazione iniziale del trattamento, indipendentemente dall'aderenza o dai cambiamenti successivi.

I risultati suggeriscono che l'inizio della monoterapia con metformina è associato a una minore mortalità prima dei 90 anni rispetto alla monoterapia con sulfaniluree in questo gruppo di donne. Nello specifico, il tasso di incidenza di morte prima dei 90 anni per 100 anni-persona è stato inferiore nel gruppo metformina, attestandosi a 3,7, in confronto ai 5,0 riscontrati nel gruppo sulfanilurea. In termini più precisi, il rischio aggiustato di morte prima dei 90 anni era inferiore del 30% per l'inizio della monoterapia con metformina rispetto alla monoterapia con sulfanilurea. Ulteriori analisi secondarie hanno evidenziato che la metformina era associata a un rischio inferiore di morte prima dei 90 anni rispetto alla glipizide, sebbene non sia stata osservata un'associazione significativamente diversa rispetto alla gliburide.

L'interesse verso la metformina come potenziale "geroterapeutico" deriva dalla sua capacità di influenzare diversi meccanismi legati all'invecchiamento. Tra questi, la metformina agisce riducendo i livelli di insulina e del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), inibendo la proteina mTOR (mammalian target of rapamycin), riducendo la generazione di specie reattive dell'ossigeno, attivando la chinasi attivata da AMP (AMPK) e diminuendo il danno al DNA. Inoltre, è stato dimostrato che la metformina attiva il gene FOXO3, un fattore chiave coinvolto nel percorso del recettore dell'IGF-1, implicato nella longevità.
Tuttavia, gli autori sottolineano che, data la natura osservazionale dello studio e l'assenza di un confronto con placebo, non si può inferire una relazione causale. La generalizzabilità dei risultati è limitata, poiché lo studio si è focalizzato esclusivamente su donne in post-menopausa di età pari o superiore a 60 anni con diabete di tipo 2, rendendo incerta l'applicabilità a uomini o popolazioni più giovani.

Questi risultati rafforzano l'ipotesi che postula che l'invecchiamento biologico sia modificabile e che il suo rallentamento possa ritardare o prevenire l'insorgenza di molteplici malattie legate all'età ed evidenziano la necessità di ulteriori ricerche, inclusi futuri studi di emulazione di trial e trial clinici randomizzati, per confermare questi risultati.