Nuove evidenze genetiche nel diabete di tipo 1: verso una classificazione più precisa e predittiva

Il diabete di tipo 1 presenta una componente genetica sostanziale, e l’ampliamento degli studi genomici può favorire la scoperta di nuovi meccanismi biologici, l’identificazione di bersagli terapeutici e il miglioramento della capacità predittiva. In questo contesto, è stata condotta un’analisi di associazione genetica su scala genome-wide, con successivo fine mapping, in una coorte di 20.355 individui con diabete di tipo 1 e 797.363 soggetti senza diabete, tutti di ascendenza europea. Per il locus MHC, particolarmente rilevante nella patogenesi della malattia, sono stati inoltre analizzati 10.107 casi e 19.639 controlli, identificando complessivamente 160 segnali di rischio.

Sulla base di questi dati è stato sviluppato un modello di apprendimento automatico, denominato T1GRS, progettato per prevedere il rischio di diabete di tipo 1 utilizzando esclusivamente informazioni genetiche. Rispetto agli score precedenti, T1GRS ha migliorato la capacità classificatoria negli individui europei e ha mostrato prestazioni analoghe negli afroamericani. Il vantaggio predittivo è risultato particolarmente evidente nei soggetti con diabete di tipo 1 caratterizzati da un minor numero di aplotipi HLA ad alto rischio e da profili genetici più complessi. L’analisi del modello ha inoltre rivelato 154 interazioni non lineari tra varianti localizzate nel complesso maggiore di istocompatibilità e varianti in regioni genomiche non MHC, suggerendo una rete di effetti combinati più articolata di quanto precedentemente riconosciuto.

L’integrazione delle caratteristiche genetiche considerate da T1GRS ha permesso di identificare quattro sottogruppi genetici distinti, ciascuno associato a differenze significative nell’età di insorgenza della malattia e nella frequenza delle complicanze diabetiche. Questa stratificazione suggerisce che il diabete di tipo 1, pur condividendo un nucleo patogenetico comune, possa presentare traiettorie cliniche differenziate sulla base del profilo genetico individuale.

Nel complesso, il progresso nella scoperta dei determinanti genetici e nel perfezionamento degli strumenti predittivi apre prospettive rilevanti per la pratica clinica, lo sviluppo terapeutico e la ricerca sul diabete di tipo 1, con potenziali applicazioni nella diagnosi precoce, nella stratificazione del rischio e nella personalizzazione degli interventi.

Nat Genet. 2026 Apr 30. doi: 10.1038/s41588-026-02578-y.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42062540/