Osteoporosi da glucocorticoidi, confronto tra denosumab e bisfosfonati

L’osteoporosi indotta da glucocorticoidi (GIOP) è un noto effetto collaterale della terapia steroidea prolungata, con elevato impatto clinico ed epidemiologico (prevalenza stimata di necessità di terapia prolungata fino al 3% della popolazione di età > 50 anni). «I glucocorticoidi (GC) alterano la qualità dell’osso, causando apoptosi degli osteoblasti maturi e degli osteociti, con conseguente marcata riduzione della neoformazione ossea e della capacità di riparazione dei micro-danni tissutali (riduzione della resistenza ossea); aumentano, inoltre, l’attività degli osteoclasti, con conseguente incremento del riassorbimento osseo» (Messina OD, et al. Aging Clin Exp Res 2021), afferma Anna Ansaloni, UOC Endocrinologia, Dipartimento di Medicine Specialistiche, AOU Policlinico di Modena, Ospedale Civile di Baggiovara, Modena. «Considerato il rischio fratturativo elevato, la nota AIFA 79 rimborsa i farmaci osteo-attivi per i pazienti di età ≥ 50 anni in terapia steroidea per una durata di almeno 3 mesi a una dose ≥ 5 mg/die di prednisone (o equivalente), anche se i dati della letteratura indicano che sarebbe opportuno pensarci fin da dosaggi ≥ 2.5 mg/die», prosegue la specialista.

«I bisfosfonati (BP) sono farmaci largamente utilizzati per il trattamento della GIOP, tuttavia il loro utilizzo può essere limitato da intolleranza gastrica (formulazioni orali), reazione di fase acuta (dopo infusione endovenosa) o controindicazioni (es. funzione renale particolarmente ridotta)» (Compston JE. Eur J Endocrinol 2023), osserva Ansaloni. «Teriparatide ha dimostrato maggiore efficacia nel trattamento della GIOP rispetto ai BP, tuttavia il suo utilizzo è limitato alla durata di due anni e richiede una somministrazione quotidiana che non tutti i pazienti accettano o riescono a effettuare» (Dong B, et al. Horm Metab Res 2023), prosegue l’esperta. «In questo contesto l’utilizzo di denosumab sembra promettente e sicuro e già una precedente metanalisi ne aveva documentato la superiorità rispetto ai BP nell’incrementare la BMD a livello lombare a 6 e 12 mesi (l’incremento a livello femorale era paragonabile per i due trattamenti)» (Jiang L, et al. BMC Musculoskelet Disord 2022).

Di recente è stata pubblicata una revisione sistematica e metanalisi (Chen CL. Front Endocrinol 2024) con l’obiettivo di «aggiornare i dati di efficacia e, soprattutto, di sicurezza della terapia con denosumab nella GIOP, con la valutazione del rischio infettivo (potenzialmente amplificato dalla terapia steroidea cronica)», segnala Ansaloni. «L’end-point primario era la differenza di BMD rispetto al basale a livello del femore totale (TH), del collo femorale (FN) e vertebrale (LS). Quello secondario, invece, era la valutazione degli eventi avversi (severi, non severi, infettivi). È stata, inoltre, valutata l’incidenza di fratture vertebrali e non-vertebrali» riferisce l’esperta. «La metanalisi ha incluso 5 trial clinici randomizzati controllati, per un totale di 1043 soggetti. Gli studi inclusi confrontavano la terapia con denosumab (60 mg/6 mesi) e con BP (alendronato o risedronato) in pazienti in terapia steroidea con dosi equivalenti di prednisolone ≥ 3 mg/die, per una durata variabile (massimo 24 mesi)» prosegue la specialista.

Questi i risultati. «Denosumab si è dimostrato più potente rispetto ai BP nell’incremento di BMD in tutti i siti: differenza media +2.87% a livello LS, +1.72% a livello FN, +1.39% a livello TH» (Chen CL. Front Endocrinol 2024), riferisce l’esperta. «In corso di trattamento con denosumab non è stato registrato un incremento degli effetti collaterali, sia globalmente che considerando: eventi avversi gravi; ipocalcemia; eventi infettivi (OR 1.39, IC 95% 0.71-2.74, p = 0.34); infezioni gravi (OR 1.36, IC 95% 0.63-2.93, p = 0.43)» (Chen CL. Front Endocrinol 2024), prosegue Ansaloni. Inoltre, «non si sono registrate differenze statisticamente significative nell’incidenza di fratture tra i due gruppi: vertebrali OR 0.73 (IC 95% 0.34-1.56, p = 0.42); non vertebrali OR 1.39 (IC 95% 0.70-2.74, p = 0.34)» (Chen CL. Front Endocrinol 2024).

«I dati in termini di efficacia depongono a favore della terapia con denosumab, sia per i pazienti già in terapia steroidea cronica che per quelli che si accingono a iniziare una terapia steroidea prolungata; in particolare, in questi ultimi la maggior potenza anti-riassorbitiva di denosumab sembra un punto di forza nel contrastare la fase iniziale di danno da GC, in accordo con precedenti evidenze» (Geusens P, et al. J Bone Miner Res 2022), commenta Ansaloni. «Di particolare interesse è l’attenzione che la metanalisi ha rivolto alla valutazione degli eventi avversi di natura infettiva, in precedenza riportati aumentati (Watts NB, et al. Osteoporos Int 2012), senza confermare tale aumento in una popolazione che, potenzialmente, potrebbe presentare di per sé un aumentato rischio infettivo da immuno-soppressione» prosegue la specialista.

Questi i limiti dello studio, precisa Ansaloni: «assenza di protocolli uniformi tra i vari studi, con ampia eterogeneità di durata, caratteristiche dei pazienti e tipo di terapia steroidea, anche se i dati sono stati confermati dopo analisi di sensibilità; numero limitato di studi inclusi; studi analizzati della durata massima di 24 mesi, mentre sarebbe opportuno estendere la valutazione a una terapia di lunga durata, analogamente a quanto è stato fatto per l’osteoporosi post-menopausale».

«Questa metanalisi aggiunge pochi dati rispetto a una precedente del 2022 (Jiang L, et al. BMC Musculoskelet Disord 2022), che si focalizzava sulla medesima comparazione e includeva già 4 dei 5 studi analizzati» osserva Ansaloni. «Un punto di forza, rispetto alla precedente metanalisi, è l'approccio GRADE, applicato per la valutazione della qualità dei risultati. A tal proposito, la qualità è risultata da molto bassa a moderata, sia in termini di differenza di BMD che di OR per eventi avversi. Risulta, pertanto, evidente come le conclusioni debbano essere interpretate con cautela nella pratica clinica» (Geusens P, et al. J Bone Miner Res 2022), afferma la specialista.

«Nella scelta della terapia anti-fratturativa dei pazienti in terapia steroidea prolungata possiamo considerare diverse opzioni terapeutiche. Oltre alle terapie anaboliche, che continuano a rivestire il ruolo principale nella GIOP, denosumab può essere considerata un'opzione efficace e sicura tra le terapie anti-riassorbitive, anche dal punto di vista del rischio infettivo, sebbene saranno necessari ulteriori studi clinici soprattutto sul lungo periodo» conclude Ansaloni.

Front Endocrinol 2024, 15: 1407692. doi: 10.3389/fendo.2024.1407692.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39744180/