Terapia ormonale sostitutiva e rischio cardiovascolare, nuove evidenze da uno studio svedese

Un recente studio prospettico osservazionale di coorte, basato sui registri di popolazione svedesi (Johansson T, et al. BMJ 2024), ha avuto l’obiettivo di mettere in relazione la terapia ormonale sostitutiva (TOS) assunta in menopausa con il rischio di malattie cardio-vascolari (CV), in base alla via di somministrazione e alla combinazione ormonale. «Sono stati progettati 138 studi nidificati, iniziati ogni mese da luglio 2007 fino a dicembre 2018» riportano Paola Bianchi, Simona Ambroggio e gli esperti della Commissione AME (Associazioni Medici Endocrinologi) Endocrinologia Ginecologica, coordinata da Cecilia Motta. «I criteri di esclusione erano: anamnesi positiva per cardiopatia ischemica, ictus, vasculopatia periferica, cancro, pregressa ovariectomia, isterectomia, sterilizzazione» proseguono gli specialisti.

«La casistica comprendeva quasi 920 000 donne di età compresa tra 50 e 58 anni tra il 2007 e il 2020, che non avevano utilizzato TOS nei due anni precedenti» osservano Bianchi, Ambroggio e colleghi. «Utilizzando i dati del registro delle prescrizioni per ciascun mese specifico, le donne sono state ordinate in otto gruppi: terapia orale combinata continua, terapia orale combinata sequenziale, terapia orale con soli estrogeni, terapia estrogenica orale con progestinico locale, tibolone, terapia trans-dermica combinata, terapia trans-dermica con soli estrogeni, o donne che non hanno iniziato la TOS. Gli end-point erano trombo-embolia venosa (TEV), cardiopatia ischemica, ictus e infarto miocardico, sia separatamente che come esito composito di malattia CV».

Questi i risultati. L’inizio di qualsiasi TOS in menopausa ha riguardato 77 512 donne. «Da evidenziare è l’alta percentuale di abbandono della TOS nei primi due anni di trattamento (63.7%), che rende più complessa la valutazione dei rapporti causa/effetto» osservano Bianchi, Ambroggio e colleghi. Eventi durante il follow-up si sono avuti in 24 089 donne. «In particolare: cardiopatia ischemica: 10 360 (43.0%); ictus: 4098 (17.0%); infarto miocardico: 4312 (17.9%); TEV: 9196 (38.2%)» proseguono gli specialisti. «Nelle analisi intention-to-treat, rispetto alle pazienti che non avevano iniziato la TOS, si è registrato: 1) tibolone: aumentato rischio di malattia CV (hazard ratio – HR – 1.52, IC 95% 1.11-2.08) e cardiopatia ischemica (HR 1.46, IC 95% 1.00-2.14); 2) terapia EP combinata orale: rischio più elevato di cardiopatia ischemica (HR 1.21, IC 95% 1.00-1.46); 3) rischio più elevato di TEV con terapia EP orale continua (HR 1.61, IC 95% 1.35-1.92), terapia orale sequenziale (HR 2.00, IC 95% 1.61-2.49) e terapia orale con soli estrogeni (HR 1.57, IC 95% 1.02-2.44)» osservano gli esperti. «L’analisi per protocollo ha mostrato che l'uso di tibolone era associato a rischio più elevato di ictus (HR 1.97, IC 95% 1.02-3.78) e infarto miocardico (HR 1.94, IC 95% 1.01-3.73)».

«Queste le conclusioni: l'uso della terapia orale EP è associato ad aumentato rischio di cardiopatia ischemica e TEV, mentre l'uso di tibolone è associato ad aumentato rischio di cardiopatia ischemica, ictus e infarto miocardico ma non di TEV. Non sono invece stati rilevati effetti dei regimi trans-dermici sul rischio di eventi CV. Questi risultati evidenziano gli effetti delle diverse combinazioni ormonali e vie di somministrazione sul rischio di malattia CV» riportano Bianchi, Ambroggio e colleghi.

«La menopausa rappresenta di per sé una vera e propria transizione cardio-metabolica (Nappi RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2022), che può portare ad aumentato rischio CV» commentano Bianchi, Ambroggio e colleghi. «Lo studio in oggetto presenta numerosi limiti» osservano. «Nel testo non vengono riportate (e verosimilmente non sono note) alcune caratteristiche che sono noti fattori di rischio CV, quali BMI, abitudine al fumo o assunzione di alcool, diabete, ipertensione» proseguono. «In particolare, è stato evidenziato che l’utilizzo di alcool (> 2 bicchieri di vino al giorno) può aumentare, sino a triplicare, il picco di estradiolo plasmatico, quando la terapia estrogenica è somministrata per os (Ginsburg ES, et al. JAMA 1996). Non è noto neanche, sebbene sia presumibile in quanto indicazione principe alla TOS, se le pazienti avessero sintomatologia vasomotoria intensa. La gravità della sintomatologia vasomotoria è da considerarsi di per sé un indicatore di rischio CV ed è associata ad aumento dei valori di pressione arteriosa (Gerber LM, et al. Menopause 2007): infatti, la presenza dei sintomi vasomotori è correlata alla suscettibilità soggettiva alla carenza estrogenica e perciò a maggior rischio endocrino-metabolico e di malattia CV» osservano Bianchi, Ambroggio e colleghi.

«Nelle tabelle supplementari sono specificati i progestinici compresi nei diversi regimi terapeutici, tuttavia senza ulteriore indicazione sulla percentuale di pazienti che assumevano ciascun preparato» riferiscono gli specialisti. «È ormai noto che l'effetto metabolico dei progestinici è correlato alla loro azione androgenica, e nel Nord Europa si è sempre registrato un maggiore utilizzo di progestinici sintetici piuttosto che di progesterone naturale/didrogesterone. Da notare peraltro l’utilizzo ancora presente di medrossi-progesterone acetato, ormai tendenzialmente sconsigliato nella TOS per la residua attività androgenica e, soprattutto, mineralcorticoide. Occorre prestare attenzione anche alla componente estrogenica nella terapia orale, in quanto prima del 2010 erano più comunemente utilizzati gli estrogeni coniugati equini, che sono in realtà costituiti da più composti estrogenici e non da estradiolo puro» osservano Bianchi, Ambroggio e colleghi.

«Questo a sottolineare che, come specificato in tutte le linee guida, non è corretto attribuire alla TOS un effetto di classe: non esiste un’unica TOS, ma una serie di farmaci diversi tra loro e con vie di somministrazione differenti, che possono comportare un diverso rischio CV, da utilizzare in maniera personalizzata a seconda della situazione clinica» proseguono.

«La significatività statistica è effettivamente raggiunta solo per TEV con estrogeni orali, dato già noto, mentre per le restanti patologie CV il rischio è significativo solo per il tibolone (negli altri regimi terapeutici l’IC passa sempre per l'unità)» osservano Bianchi, Ambroggio e colleghi.

«Negli anni dal 2011 al 2020 dalla letteratura emerge una riduzione del rischio CV per terapie trans-dermiche anche combinate (forse dovuta all’introduzione dell’associazione con progesterone naturale o didrogesterone, associazione scarsamente utilizzata dalla popolazione svedese)» proseguono gli specialisti. Tale è l’evidenza, che tra i criteri di eleggibilità (Menoza N, et al. Maturitas 2022) si riporta che la TOS con estradiolo per via trans-dermica associata a didrogesterone o progesterone può essere valutata individualmente anche in pazienti con noti fattori di rischio trombotici, senza precedenti eventi in anamnesi, e come tale terapia non incrementi ulteriormente il loro rischio CV» commentano Bianchi, Ambroggio e colleghi. «Anche gli autori del presente studio non hanno rilevato un aumentato rischio CV a seguito di TOS per via trans-dermica».

«Sono stati recentemente pubblicati alcuni articoli molto utili per avere una visione più completa sull’argomento (Menoza N, et al. Maturitas 2022; Davis SR, et al. Climacteric 2023; Panay N, et al. Climacteric 2024; Genazzani AR, et al. Int J Gynaecol Obstet 2024)» riferiscono gli specialisti.

BMJ 2024, 387: e078784. doi: 10.1136/bmj-2023-078784.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39603704/