Fertilità e sindrome di Turner, un’analisi tra concepimenti spontanei e donazione di ovociti

La sindrome di Turner (ST), causata da perdita parziale o completa di un cromosoma X, rende il pool di cellule germinali ovariche a rischio di atresia precoce. «L'apoptosi degli ovociti e la compromissione della follicolo-genesi si verificano precocemente e il cariotipo può essere predittivo della riserva ovarica residua. In particolare, i quadri con monosomia sono più suscettibili alla completa deplezione degli ovociti» afferma Cristina Ladu insieme alla Commissione AME (Associazione Medici Endocrinologi) Endocrinologia Ginecologica, coordinata da Cecilia Motta.

«Una percentuale di donne con ST, tuttavia, manterrà una certa attività ovarica, con menarca spontaneo nel 5-20% dei casi e gravidanza spontanea riportata nel 2-8%. La donazione di ovociti (OD) è un'opzione per il concepimento nelle donne con insufficienza ovarica» proseguono gli specialisti.

«La gravidanza in donne con ST comporta rischi più alti rispetto a quelli della popolazione generale, indipendentemente dalla modalità di concepimento, con aumento dei tassi di aborto spontaneo e di sequele materne, in particolare dissezione aortica» osservano Ladu e colleghi. «Esiste anche il rischio di trasmettere anomalie cromosomiche alla prole, anche se questo rischio non è ben quantificato» commentano gli esperti.

Di recente è stato pubblicato uno studio retrospettivo trasversale monocentrico (Burt E, et al. Clin Endocrinol 2024) - condotto in cliniche dedicate alla ST presso la Reproductive Medicine Unit of University College London Hospital – UCLH, dove afferiscono pazienti da tutto il Regno Unito. «L’obiettivo dello studio» riferiscono gli specialisti «era esaminare i risultati riproduttivi delle donne con ST, in particolare confrontando: gli esiti materni e ostetrici registrati per la propria coorte, che ha ricevuto una regolare sorveglianza sanitaria e cardiologica, con i dati riportati nella letteratura precedente; gli esiti delle donne con ST che avevano avuto concepimento spontaneo sono stati confrontati con quelli della popolazione generale; gli esiti della gravidanza nelle donne con ST sottoposte a OD rispetto a quelli delle donne sottoposte a OD per altre cause di insufficienza ovarica prematura (POI) seguite nello stesso centro».

«I criteri di inclusione per il reclutamento erano: età > 16 anni, diagnosi di ST (confermata con l'analisi del cariotipo), gravidanza spontanea o da OD» riportano Ladu e colleghi. «Sono stati raccolti i dati relativi alle gravidanze di 105 donne con ST (74 sottoposte a OD e 31 con gravidanza spontanea) avvenute tra il 1979 e il 2023 e ai trattamenti per la fertilità effettuati tra il 1986 e il 2023» proseguono.

«Sono stati registrati i seguenti parametri antecedenti al primo trattamento di fertilità o alla prima gravidanza: altezza, peso, BMI, cariotipo (45, X0 vs altro), presenza di ipotiroidismo trattato, di ipertensione arteriosa, di diabete mellito e stato cardiologico (valvola aortica bicuspide, coartazione e riparazione dell'aorta, dati ecocardiografici tra cui l’Aortic Size Index [ASI])» riferiscono gli esperti. «Gli outcome analizzati sono stati: tasso di gravidanze e tasso di nati vivi per ciclo iniziato».

Questi i risultati: «31 donne con ST su 105 hanno avuto un totale di 71 concepimenti spontanei. L'incidenza di aborto spontaneo risultava raddoppiata rispetto alla popolazione generale (32.4% vs 15.3%)» riportano Ladu e colleghi. «Rispetto ai dati delle gravidanze spontanee non gemellari, le gravidanze singole spontanee nelle donne con ST erano associate a un tasso significativamente maggiore di ipertensione arteriosa (12.5% vs 2.9%), diabete mellito gestazionale (GDM) (15% vs 3.7%), parto cesareo (51.2% vs 16.9%) e nati piccoli per età gestazionale (SGA) (15.8% vs 2.7%), senza differenze significative nel tasso di parto pre-termine».

«Nelle restanti 74 donne con ST sottoposte a OD il tasso di gravidanza clinica e il tasso di nati vivi per ciclo iniziato sono stati rispettivamente del 53.6% e del 31.1» proseguono gli specialisti. «65 donne con ST hanno avuto un totale di 105 gravidanze dopo OD, con: esito positivo in 61 casi (58.1%, 53 singole, 7 gemellari, 1 trigemellare), da cui sono nati 70 bambini; aborto spontaneo in 42 gravidanze (40%) e gravidanza ectopica in 2».

«Non si sono verificati casi di dissezione aortica» riportano gli esperti. «Nelle gravidanze singole l'incidenza di ipertensione arteriosa è stata del 16.7% e di GDM del 7.8%. Il parto è stato cesareo nell'83%. L'incidenza di parto pre-termine e SGA è stata rispettivamente del 17.6% e del 35.4%».

«Le donne con ST che hanno avuto una gravidanza spontanea, rispetto a quelle sottoposte a OD» proseguono Ladu e colleghi «erano più giovani, senza differenze di altezza né di BMI; avevano minore probabilità di avere amenorrea primaria e cariotipo 45, X0 (mentre prevalevano forme di mosaicismo, anomalie complesse e delezioni parziali); hanno avuto minor tasso di parto cesareo (51% vs 83%) e SGA (15.8% vs 35.4%), senza differenze nel tasso di nati vivi, aborti spontanei, disordini ipertensivi correlati alla gravidanza, GDM o parto pre-termine».

Facendo un confronto tra ST e POI (n = 53) sottoposte a OD, continuano gli esperti, «le donne con ST erano significativamente più basse di statura, con BMI più alto e con probabilità significativamente maggiore di avere amenorrea primaria; la prevalenza di ipotiroidismo in trattamento non era differente, nessuna donna con POI aveva ipertensione arteriosa o diabete mellito pre-esistente; avevano uguale tasso di gravidanza per ciclo iniziato, ma tasso di nati vivi per ciclo iniziato significativamente minore (31.1% vs 45.6%); avevano maggior tasso di aborti spontanei (40% vs 26.2%) e di parto cesareo (83% vs 57.1%) e minor tasso di nati vivi (58.1% vs 73.8%); non avevano differenze significative nei tassi di ipertensione arteriosa, GDM, parto pre-termine e SGA».

«Gli autori di questo studio monocentrico dimostrano che la gravidanza nelle donne con ST comporta maggiori rischi sia rispetto alla popolazione generale, sia rispetto alle donne con POI sottoposte a OD, e che l’OD comporta rischi maggiori rispetto alla gravidanza spontanea» osservano Ladu e colleghi.

«Per quanto riguarda il tasso di gravidanza per ciclo iniziato nelle donne con ST sottoposte a OD, i risultati di questo studio sono paragonabili a quelli presenti in letteratura (53% vs 33-57%), mentre è stata dimostrata una minore percentuale di nati vivi per ciclo iniziato» proseguono gli esperti. «Una possibile spiegazione di questo dato potrebbe essere la compromissione dell’integrità uterina nelle donne con ST, che potrebbe condizionare l’impianto dell’embrione» affermano gli specialisti. «Nelle donne con ST, indipendentemente dalla modalità di concepimento, è stato inoltre osservato un aumento del tasso di aborto spontaneo (40% in quelle con OD e 32.4% in quelle con gravidanza spontanea), con dati abbastanza simili a quelli riportati in letteratura» continuano Ladu e colleghi. «I dati di questo studio, in accordo con quelli della letteratura, mostrano tassi più alti di parto cesareo, che potrebbero dipendere dalla bassa statura, dalla sproporzione feto-pelvica, dal rischio cardio-vascolare o dalla preferenza della paziente».

«La salute cardiaca è un aspetto particolarmente importante per le donne con ST che intendono intraprendere una gravidanza» sottolineano Ladu e colleghi. «Differentemente da quanto riportato in letteratura, non si è registrato nessun evento cardiaco (inclusa la dissezione aortica), né durante il periodo pre-natale né in quello post-partum. Questo risultato potrebbe riflettere un’attenta sorveglianza cardio-vascolare, anticipando le raccomandazioni pubblicate nelle linee guida del 2017, che prevedono l’effettuazione di un ecocardiogramma con calcolo dell’ASI almeno 2 anni prima del concepimento, di evitare la gravidanza in presenza di ASI > 2.5 cm/m2 o se compreso tra 2-2.5 cm/m2 in presenza di patologie cardiache concomitanti, quali valvola aortica bicuspide, coartazione aortica, allungamento dell'aorta trasversa o storia di dissecazione aortica» osservano gli specialisti. «In questa coorte di donne con ST in cerca di fertilità la prevalenza di patologia cardiaca era inferiore rispetto al tasso riportato in letteratura (25-50%), a suggerire un bias di selezione. Nelle gravidanze spontanee sono stati registrati 5 casi (17.2%) di trasmissione verticale della ST alle figlie. La trasmissione verticale è un rischio noto ma non ben quantificato nelle donne con ST con gravidanza spontanea» proseguono gli esperti.

«I dati di questo studio confermano quanto già riportato in letteratura: la gravidanza in donne con ST comporta rischi più alti rispetto a quelli della popolazione generale, indipendentemente dalla modalità di concepimento» commentano Ladu e colleghi. «Nonostante i limiti legati alla tipologia di studio, i dati di questo lavoro sottolineano l’importanza che queste pazienti vengano seguite in centri dedicati, accuratamente informate sulle possibili conseguenze materno-fetali e sottoposte a regolare sorveglianza cardiologica, unitamente a consulenza genetica pre-concepimento e pre-natale» concludono gli esperti.

Clin Endocrinol 2024, 101: 51–9. doi: 10.1111/cen.15078.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38798185/