Evolocumab e cognizione: evidenze rassicuranti da un follow-up quinquennale

Le terapie ipolipemizzanti sono diventate la pietra angolare della prevenzione di eventi cardio-vascolari (CV) maggiori nelle popolazioni ad alto rischio e il colesterolo LDL è il bersaglio principale delle nuove terapie. «Sono stati sollevati dubbi sulla possibilità che livelli molto bassi di LDL-C possano influire negativamente sulla funzione cognitiva» si legge in un aggiornamento scientifico FADOI (Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri Internisti). «Casi clinici e studi osservazionali avevano descritto una potenziale associazione tra statine e compromissione cognitiva transitoria, che ha portato la FDA statunitense a pubblicare un “alert”» riporta l’approfondimento. «Sebbene successive revisioni sistematiche e metanalisi non abbiano dimostrato alcun effetto cognitivo negativo significativo delle terapie ipolipemizzanti a breve termine, alcuni medici o pazienti potrebbero essere indotti a sotto-utilizzare (o non utilizzare affatto) terapie ipolipemizzanti efficaci per prevenire le malattie CV, con gravi conseguenze per i pazienti, la salute pubblica e la società» continua il documento FADOI.

«La questione è ancor più importante perché recentemente sono comparsi nell’armamentario terapeutico gli inibitori di PCSK9, come terapia efficace e sicura per abbassare notevolmente l'LDL-C e ridurre gli eventi CV nei pazienti ad alto rischio» prosegue l’approfondimento. «Questa classe di farmaci porta a notevoli riduzioni dell'LDL-C, che danno l'opportunità di comprendere meglio la sicurezza del raggiungimento di concentrazioni molto basse di LDL-C» osserva il documento FADOI. «Analogamente alle statine, e anzi, a maggior ragione perché ottengono valori di LDL-C molto bassi (fino a < 40 mg/dL), sono state sollevate preoccupazioni teoriche sulla compromissione dello stato cognitivo, anche per la fisiologia della PCSK9 nel cervello, dove è noto che modula la differenziazione neuronale e l'apoptosi» commenta l’approfondimento.

«Lo studio EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 Binding Antibody Influence on Cognitive Health in High Cardiovascular Risk Subjects), uno studio neuro-cognitivo pre-specificato incorporato nello studio FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), non ha osservato differenze nella funzione cognitiva con evolocumab rispetto al placebo con un follow-up mediano di 1.6 anni» riferisce il documento FADOI. «Analogamente, in uno studio randomizzato su pazienti con iperlipidemia persistente con dosi massime tollerate di statine non si sono verificati cambiamenti nella funzione cognitiva con alirocumab rispetto al placebo in 1.8 anni di follow-up» riporta l’approfondimento. «Va notato che la durata del follow-up in questi due studi era limitata, mentre la funzione cognitiva diminuisce nel tempo» osserva il documento FADOI.

«L’obiettivo dello studio EBBINGHAUS-OLE (Zimerman A, et al. NEJM Evid, 2025)» sottolineano gli esperti FADOI «era indagare la sicurezza cognitiva a lungo termine dell'evolocumab. Era uno studio di estensione in aperto dell’EBBINGHAUS nei pazienti che hanno continuato per 5 anni il trattamento con evolocumab dopo la conclusione dello studio FOURIER» prosegue l’approfondimento. «Criteri di inclusione erano: adulti con malattia CV aterosclerotica che erano idonei per un'estensione in aperto a lungo termine» continua il documento FADOI. «End-point primario: cambiamento nella funzione esecutiva rispetto al basale.

«La funzione cognitiva è stata valutata annualmente utilizzando il punteggio CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery, intervallo 4-28), una serie convalidata di test neuro-psicologici su computer, sviluppati per valutare la funzione cognitiva, sensibile al cambiamento nel tempo e che ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio dalla FDA» riferiscono gli esperti FADOI». [Tra le misure CANTAB valutate, il test di velocità psico-motoria ha il vantaggio di valutare più funzioni cognitive simultaneamente, peggiorando progressivamente con l'età senza un chiaro effetto di pratica appresa. Inoltre, i risultati sono misurati in tempo di reazione (millisecondi) e possono essere facilmente interpretati].

«Sono stati arruolati 473 pazienti (su 1974 nello studio principale EBBINGHAUS), con età media di 62 anni, 70% maschi e 91% di etnia caucasica» prosegue il documento FADOI. Questi i risultati. «Follow-up: mediana di 5.1 anni (7.2 anni dall'assegnazione randomizzata iniziale. Colesterolo LDL: 35 mg/dL (intervallo interquartile 21–55) a 12 settimane dall'inizio del periodo di estensione in aperto. Funzione esecutiva: alla visita finale dello studio i punteggi erano simili tra i gruppi assegnati in modo casuale (rispettivamente 17.5 ± 3.7 e 17.3 ± 3.7)» riporta l’approfondimento. «Il trattamento con evolocumab non è stato associato a cambiamento durante l'estensione in aperto, né nei pazienti che erano stati randomizzati a evolocumab e lo hanno continuato (media ± DS 0.1 ± 2.8, P = 0.49), né in quelli randomizzati a placebo che hanno poi iniziato evolocumab (−0.1 ± 2.5, P = 0.64)».

«Livelli molto bassi di LDL-C raggiunti tramite inibizione della PCSK9 non sono stati associati a problemi di sicurezza e la frequenza di eventi avversi con evolocumab non è aumentata nel tempo, anche tra coloro che hanno raggiunto livelli di LDL-C (in un terzo dei casi < 25 mg/dL)» commentano gli esperti FADOI. «Per mettere in prospettiva i cambiamenti nel tempo, l'aumento medio del tempo di reazione durante il periodo di estensione di 5 anni è stato di 8.2 millisecondi» osservano nel documento. «Questo aumento è coerente con l'invecchiamento normale (circa +1 millisecondo per anno di età) e un ordine di grandezza inferiore all'aumento nelle persone con lieve deterioramento cognitivo o con concentrazioni di alcool nel sangue di 50 mg/dL (il limite per la guida in molti paesi). Inoltre, non vi erano differenze clinicamente significative tra i due gruppi di trattamento assegnati in modo casuale e nessun cambiamento evidente nella pendenza quando il gruppo placebo è passato a evolocumab» riferisce il documento FADOI. «I risultati di questo rigoroso studio di valutazione cognitiva rassicurano sul fatto che, indipendentemente dall'LDL-C raggiunto, è improbabile che l'inibizione della PCSK9 porti a deterioramento cognitivo a lungo termine».

«Le prove accumulate suggeriscono che è improbabile che l'inibizione della PCSK9 comprometta la funzione cognitiva» riporta il documento FADOI. «Le cellule del sistema nervoso centrale generano il proprio colesterolo e gli anticorpi monoclonali della PCSK9 in genere non attraversano la barriera emato-encefalica, minando la plausibilità biologica del deterioramento cognitivo causato dagli inibitori della PCSK9» continua l’approfondimento. «Inoltre, i polimorfismi della PCSK9 con perdita di funzione che abbassano significativamente l'LDL-C non sono stati associati a importanti cambiamenti cognitivi negli individui interessati».

«Studi randomizzati e metanalisi degli inibitori della PCSK9 hanno costantemente dimostrato la sicurezza cognitiva a breve termine, sia sul punteggio CANTAB oggettivo che sulle valutazioni cognitive riportate dai pazienti» riporta l’approfondimento. «Nel complesso, questi risultati sono compatibili con gli studi precedenti e vanno a sostegno della dichiarazione del 2023 dell'American Heart Association, che concludeva come l'abbassamento a lungo termine dell'LDL-C attraverso l'inibizione della PCSK9 non sembra compromettere la funzione cognitiva».

«I punti di forza sono: follow-up a lungo termine, raccolta prospettica di dati e uso di strumenti cognitivi validati per valutare l'end-point primario» prosegue l’approfondimento. Quanto alle potenziali limitazioni:« i risultati potrebbero non essere direttamente generalizzabili a popolazioni non selezionate; il miglioramento nelle prestazioni di alcune misure CANTAB nel tempo può essere correlato alla familiarità con il test piuttosto che al miglioramento cognitivo» continua l’approfondimento; una mediana di 5.1 anni potrebbe non essere ancora abbastanza prolungata da riuscire a catturare gli effetti cognitivi a lungo termine degli inibitori di PCSK9, in particolare per le condizioni neuro-degenerative che si manifestano nel corso di decenni» commenta il documento FADOI.

Facendo riferimento all’editoriale di commento (Zorcic K, et al. NEJM Evid, 2025), «sebbene lo studio FOURIER abbia dimostrato che, rispetto al placebo, evolocumab ottiene una riduzione del rischio relativo del 15% per l'end-point primario (un composito di morte CV, infarto miocardico, ictus, ricovero ospedaliero per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica), i risultati sono stati criticati, in quanto la dimensione dell'effetto sull'end-point primario era minore rispetto a quella inizialmente anticipata» riporta l’approfondimento. «Ancora più importante, lo studio non ha mostrato una riduzione statisticamente significativa nella mortalità CV, una battuta d'arresto per la speranza che gli inibitori di PCSK9 potessero avere un ruolo chiave nella prevenzione delle malattie CV. Inoltre, sono state sollevate preoccupazioni circa i potenziali effetti cognitivi avversi di livelli molto bassi di LDL-C dovuti all'esposizione a lungo termine agli inibitori di PCSK9».

«I primi studi si sono concentrati sugli effetti avversi cognitivi riportati soggettivamente» prosegue il documento FADOI. «Successivamente, è stato condotto un sotto-studio prospettico dei 1204 partecipanti allo studio FOURIER per valutare gli effetti cognitivi di LDL-C molto basso, utilizzando misure validate della funzione cognitiva» riportano gli esperti FADOI. «Lo studio, giustamente intitolato EBBINGHAUS (in onore dello psicologo tedesco Hermann Ebbinghaus, che effettuò studi pionieristici sulla memoria), non ha dimostrato differenze statisticamente significative nelle misure della funzione cognitiva (funzione esecutiva, memoria di lavoro, memoria episodica e velocità psico-motoria) tra i partecipanti trattati con evolocumab e quelli che hanno ricevuto un placebo per una mediana di 19 mesi. Nonostante questi risultati, permanevano preoccupazioni riguardo la possibilità di lievi effetti cognitivi avversi, che potrebbero diventare clinicamente evidenti con esposizione più lunga, problema affrontato da questo studio con follow-up più prolungato» commentano gli esperti nell’approfondimento.

«Lo strumento CANTAB è ampiamente utilizzato per valutare vari aspetti della funzione cognitiva, tra cui funzione esecutiva e memoria attraverso un sistema informatizzato» riferisce il documento FADOI. «Tuttavia, il punteggio ha un intervallo limitato (da 4 a 28), che potrebbe non rilevare sottili cambiamenti cognitivi. Nel complesso, EBBINGHAUS-OLE ha dimostrato che l’esposizione a lungo termine a livelli molto bassi di LDL-C tramite evolocumab non è stata associata a deterioramento cognitivo in un periodo di oltre 5 anni. I benefici della terapia che abbassa il colesterolo LDL con gli inibitori di PCSK9 possono superare i loro rischi, ma è necessaria la ricerca su periodi più lunghi in pazienti diversi e ad alto rischio» concludono gli esperti FADOI.

NEJM Evid 2025;4::EVIDoa2400112. doi: 10.1056/EVIDoa2400112.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39718423/

NEJM Evid 2025;4:EVIDe2400391. doi: 10.1056/EVIDe2400391.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39718424/