Malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica, positivi effetti dell’aspirina

Recentemente è stata introdotta la nomenclatura “Malattia Epatica Steatosica Associata a Disfunzione Metabolica” (MASLD) per definire un quadro caratterizzato da steatosi epatica e fattori di rischio cardio metabolici, in assenza di altre cause di steatosi epatica (Rinella ME, et al. Hepatology, 2023). «Data la rilevanza clinica della MASLD, si comprende facilmente l’interesse nel ricercare una terapia farmacologica in grado sia di rallentarne la progressione che di ridurne le conseguenze extra-epatiche», affermano Vincenza Di Stasi e i componenti della Commissione Lipidologia e Metabolismo AME (Associazione Medici Endocrinologi), coordinata da Anna Nelva.

«Di recente è stato pubblicato uno studio (Simon TG, et al. JAMA, 2024) che aveva l’obiettivo di valutare il ruolo dell’aspirina (ASA) a basse dosi nei pazienti con MASLD», osservano gli esperti. «Si è trattato di uno studio clinico monocentrico prospettico, randomizzato in doppio cieco vs placebo (1:1), di fase 2, che si è svolto nel Massachusetts General Hospital di Boston. Il protocollo prevedeva l’assunzione per sei mesi di una compressa da 81 mg/die di ASA o di una compressa di placebo», riferiscono gli specialisti.

«I criteri di inclusione includevano: individui di 18-70 anni con steatosi epatica documentata (contenuto di grasso epatico > 5%) con istologia o con un’appropriata modalità di diagnostica per immagini», proseguono Di Stasi e colleghi. «Questi i criteri di esclusione: significativo introito di alcool (≥ 3 unità/die nei maschi, ≥ 2 unità/die nelle donne); epatopatia da altra causa definita (epatite autoimmune o virale da HBV o HCV, emocromatosi, deficit di α-1 anti tripsina, malattia di Wilson), HIV, evidenza di cirrosi o scompenso epatico; uso di ASA negli ultimi 3 mesi; terapia in corso con anti-piastrinici, anti-trombotici o anti-coagulanti; trombocitopenia; chirurgia bariatrica negli ultimi 2 anni; neoplasia attiva; gravidanza, allattamento», riportano gli esperti.

«L’endpoint primario era il cambiamento del contenuto assoluto di grasso epatico valutato con risonanza magnetica (RM)», continuano gli specialisti. «L’esito composito secondario: comprendeva la variazione media del contenuto percentuale di grasso epatico in RM, l’ottenimento di almeno il 30% di riduzione relativa del grasso epatico e le riduzioni del contenuto assoluto e relativo di grasso epatico misurato con la “magnetic resonance imaging derived proton density fat fraction” (MRI-PDFF), una tecnica di imaging ben validata a tal fine», commentano Di Stasi e colleghi.

«Gli esiti post-hoc esplorativi includevano il raggiungimento di una riduzione di ALT ≥ 17 U/L, di una riduzione sia di ALT ≥ 17 U/L sia delle frazioni di grasso epatico ≥ 30% e la riduzione ≥ 50% nelle frazioni di grasso epatico», osservano gli esperti. «Sono stati arruolati 80 pazienti, di età media 48 anni, 55% donne. Il follow-up di sei mesi è stato completato da 71/80 pazienti (88.7%)», proseguono gli specialisti.

«Ed ecco i risultati con ASA vs placebo: variazione assoluta media nel contenuto di grasso epatico: -6.6% vs -3.6% (differenza −10.2%. IC95% da −27.7% a −2.6%, P = 0.009); contenuto relativo di grasso epatico: −8.8% vs +30.0% (differenza media −38.8%, IC95% da −66.7% a −10.8%, P = 0.007); proporzione di pazienti con riduzione relativa ≥ 30% del contenuto di grasso epatico: 42.5% vs 12.5% (differenza media 30.0%, IC95% 11.6-48.4%, P = 0.006); contenuto assoluto di grasso epatico valutato con MRI-PDFF: −2.7% vs +0.9% (differenza media −3.7%, IC95% da −6.1% a −1.2%, P = 0.004); contenuto relativo di grasso epatico valutato con MRI-PDFF: −11.7% vs +15.7% (differenza media −27.3%, IC95% da −45.2% a −9.4%, P = 0.003)», riportano gli esperti. «Anche per gli esiti esplorativi è stata raggiunta una differenza significativa a favore del gruppo trattato con ASA, in particolare per la riduzione di ALT ≥ 17 U/L (32.4% vs 8.8%, differenza 23.6%, IC95% 5.8-41.4%, P = 0.02)», proseguono gli specialisti.

«Elemento di forza del lavoro è l’utilizzo della RM e della MRI-PDFF per lo studio del contenuto di grasso epatico, metodiche affidabili e validate a tal fine (anche se non disponibili ovunque nella pratica clinica ambulatoriale)», osservano Di Stasi e colleghi. «La numerosità campionaria è stata definita dal calcolo di potenza, dunque il numero dei pazienti, seppur apparentemente esiguo, fornisce risultati attendibili per gli endpoint prescelti dagli autori», continuano gli esperti.

«La MASLD attualmente non ha un trattamento farmacologico approvato e la gestione si basa prevalentemente sul miglioramento degli stili di vita e sulla terapia delle malattie metaboliche associate, come il diabete (Chan WK, et al. J Obes Metab Syndr, 2023)», riferiscono gli specialisti. «Identificare un trattamento farmacologico mirato direttamente alla MASLD è un obiettivo auspicabile, data l’aumentata prevalenza di questa condizione, soprattutto nel mondo occidentale», commentano Di Stasi e colleghi.

«Negli studi pre-clinici sulla steato-epatite, le piastrine sono le prime cellule a infiltrare il fegato, promuovendo l’infiammazione attraverso l’attivazione delle cellule del Kupffer (Malehmir M, et al. Nat Med, 2019)», riferiscono gli esperti. «In questi studi, l’ASA ha ridotto la condizione di steatosi e necro-infiammazione e ha prevenuto la fibrosi e l’epato-carcinoma attraverso l’inibizione α-mediata della glicoproteina 1b dell’attivazione piastrinica e la via di segnale delle cellule immunitarie (Malehmir M, et al. Nat Med, 2019)», proseguono gli specialisti.

«Negli studi pre-clinici l’ASA ha anche dimostrato effetti anti-infiammatori e anti-tumorali, inibendo la ciclo-ossigenasi 2 pro-infiammatoria e la via di segnale del platelet-derived growth factor (Chen H, et al. Oncogene, 2017; Kern MA, et al. Hepatology, 2002; Yoshida S, et al. Gastroenterology, 2014; Gilligan MM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2019)», osservano gli esperti. «Prima dello studio in oggetto, erano stati pubblicati solo studi osservazionali o non randomizzati sull’utilizzo dell’ASA nella steatosi epatica, per cui avere uno studio di fase 2, che pone solide basi per l’uso di ASA nella MASLD, è un ottimo punto di partenza per ulteriori ricerche al riguardo», commentano Di Stasi e colleghi. «L’ASA a basse dosi (81 mg/die) si è rivelata sicura e ben tollerata, senza eventi avversi. Va comunque segnalato che il periodo di trattamento è stato breve e che questo dato andrà valutato con follow-up più prolungati», concludono gli specialisti.

JAMA 2024, 331: 920-9. doi: 10.1001/jama.2024.1215.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38502074/