Malattia di Alzheimer, nuova ipotesi sull’origine. Lo studio

Un nuovo articolo pubblicato sulla rivista Alzheimer's & Dementia ha indagato la biologia della malattia di Alzheimer cercando di far luce sulle diverse teorie fino ad ora proposte e trovando una causa profonda, forse univoca, dell’origine di questa patologia.

La comprensione della biologia della malattia di Alzheimer (AD) è stata a lungo frammentata, con vari ricercatori che si sono concentrati su beta amiloide (Aβ) o tau, infiammazione, apostosi cellulare, proteine mal ripiegate, glia e altro ancora. Tuttavia, i dati di più autori hanno ripetutamente mostrato un'espressione alterata di una miriade di geni correlati a questi fenomeni apparentemente disparati.

Lo studio, una revisione sistematica degli studi in letteratura e di analisi biomatematiche dei database esistenti, ha esaminato le prove sulle diverse cause all’origine della malattia analizzando i percorsi molecolari comuni all’origine della AD.
In particolare si sono concentrati su uno studio del 2022 di Morgan et al. che ha organizzato i massicci dati sui cambiamenti nell'AD e correlato questi cambiamenti ai percorsi della Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG). I loro dati hanno mostrato che il 91% dei percorsi KEGG noti sono coinvolti nell'AD. Questi percorsi genetici sono correlati all’infiammazione, alla morte cellulare, al collegamento sinaptico, al trasporto lisosomiale, alla trascrizione dell’RNA e al trasporto dell’RNA messaggero. Questi dati che mostrano enormi cambiamenti nell'espressione genica portano alla domanda: quale potrebbe essere il meccanismo responsabile di un cambiamento così esteso nell'espressione genica nell'AD?

I ricercatori, guidati da Paul Coleman, sostengono che tutte queste alterazioni potrebbero essere riconducibili ad un'unica causa: i cosiddetti granuli di stress (SG). Questi sono strutture non membranose presenti nel citoplasma formati da agglomerati di Rna e proteine che si formano temporaneamente, attraverso meccanismi di fosforilazione, in risposta allo stress cellulare scatenato, per esempio, da mutazioni genetiche, infiammazione, esposizione a pesticidi, virus e inquinamento atmosferico.
Se lo stress è transitorio, anche gli SG sono transitori e formano risposte cellulari che portano al recupero della cellula dallo stress. Se lo stress cellulare è cronico, come nell'AD e in altre malattie neurodegenerative, gli SG sono più grandi, durano più a lungo e non portano al recupero dallo stress. Questi SG cronici sono stati definiti "SG patologici" e sono una caratteristica costante nei neuroni AD correlati.
È stato dimostrato che gli SG cronici sequestrano molecole che sono fondamentali per il funzionamento del sistema che trasporta molecole tra il nucleo e il citoplasma cellulare. L'interruzione del trasporto nucleocitoplasmatico e dell'espressione genica indotta dalla cattura delle molecole data dai granuli SG porterebbe a cascata quindi a valle a enormi cambiamenti nel trascrittoma legato alla genesi dell’AD.

I ricercatori suggeriscono quindi che le centinaia, se non migliaia, di percorsi KEGG correlati all’Alzheimer siano legati da un percorso comune e che questo percorso sia proprio riconducibile alla presenza di granuli di stress patologici.

I ricercatori sottolineano che questo modello abbia bisogno di più prove a supporto, ma, attraverso prove bibliografiche, riescono a correlarlo ai diversi meccanismi fisiopatologici dell’AD come i grovigli di proteina tau, le placche di beta-amiloide e cambiamenti epigenetici.

Il modello proposto ha implicazioni significative per gli obiettivi di diagnosi precoce e intervento precoce nell'AD. Identificando e affrontando la formazione di granuli di stress patologici nelle fasi iniziali si potrebbe arrestare o ritardare significativamente l'insorgenza dei sintomi. Tuttavia, per farlo, sarà fondamentale distinguere gli SG sono specifici dell'AD da quelli di altre malattie neurodegenerative o derivanti da altri processi.