Tumori surrenalici non funzionanti e fratture, uno studio retrospettivo

Un incidentaloma surrenalico è una lesione del surrene rilevata durante un'indagine eseguita per motivi diversi dalla sospetta malattia surrenalica o dalla TC di stadiazione di un tumore già noto (Fassnacht M, et al. Eur J Endocrinol 2023). «La maggior parte degli incidentalomi surrenalici si caratterizza per l'assente iperproduzione ormonale, portando alla definizione di tumori surrenalici non funzionanti (NFAT)» spiegano Vittoria Favero e Iacopo Chiodini, Endocrinologia, Ospedale Niguarda, Milano, Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Università degli Studi di Milano. «Tuttavia, dopo test di soppressione con desametasone (1mg-DST) è comune (43-45% dei casi) riscontrare valori di cortisolemia > 1.8 µg/dL, che indicano lieve secrezione autonoma di cortisolo (mild autonomous cortisol secretion, MACS), non associata a segni e sintomi di ipercortisolismo (Fassnacht M, et al. Eur J Endocrinol 2023). Mentre i pazienti con MACS sembrerebbero esposti ad aumento del rischio cardio-metabolico e di frattura (Androulakis II, et al. J Clin Endocrinol Metab 2014; Zavatta G, et al. Eur J Endocrinol 2023), sono tuttora scarsi i dati su un possibile aumento del rischio cardio-metabolico (Favero V, et al. Cardiovasc Diabetol 2023) e/o fratturativo anche nei pazienti con NFAT».

Di recente, segnalano Favero e Chiodini, è stato pubblicato uno studio di coorte retrospettivo basato sui dati dei registri nazionali svedesi con l’obiettivo di «valutare la prevalenza di fratture nei pazienti con NFAT. Criteri di inclusione: pazienti con NFAT diagnosticati tra il 1° gennaio 2005 e il 31 dicembre 2019. Criteri di esclusione: soggetti con tumori surrenalici funzionanti o con precedenti neoplasie». Questi i metodi: «i pazienti con NFAT sono stati accoppiati con controlli senza tumori surrenalici (rapporto = 1:4)» riportano gli specialisti. «Endpoint primari: prevalenza e incidenza di fratture durante il follow-up (fino alla fine del 2019 o fino al decesso), tenendo conto di diversi fattori confondenti, come sesso, età e comorbilità. Endpoint secondari: fratture da fragilità in generale e in specifiche localizzazioni (polso, vertebrali e femorali). Inoltre, è stata studiata anche l'incidenza delle fratture nei pazienti con NFAT sottoposti a surrenectomia». La popolazione studiata era di 20 390 pazienti con NFAT (59.4% donne, età mediana 66 [57-73] anni) e 125 392 controlli (55.8% donne, età mediana 66 [57-73] anni). Le analisi statistiche sono state condotte anche su sottogruppi di pazienti stratificati per sesso ed età (< o > 50 anni). Queste le fratture prevalenti, riportano gli specialisti: «a) nei pazienti con NFAT, rispetto ai controlli, erano più comuni le fratture precedenti: 21.6% vs 16.2%, odds ratio (OR) 1.39 (IC 95% 1.34-1.45); adjusted OR (AOR) 1.27 (IC 95% 1.23-1.33); questo risultato è stato confermato anche analizzando separatamente uomini e donne; b) il dato si è confermato nella sotto-analisi relativa alle fratture da fragilità: AOR 1.18 (IC 95% 1.12-1.24); considerando il sotto-gruppo di pazienti con età < 50 anni, le fratture da fragilità sono risultate più comuni nei pazienti con NFAT rispetto ai controlli solo negli uomini e non nelle donne; c) nei pazienti con NFAT rispetto ai controlli era maggiore la prevalenza di fratture vertebrali: 1.5% vs 0.9%, AOR 1.51 (IC 95% 1.33-1.72); questa associazione era particolarmente forte nei pazienti di età < 50 anni (AOR 3.00, IC 95% 1.95-4.53)». Riguardo le fratture incidenti, proseguono Favero e Chiodini, «a) durante il periodo di follow-up (mediana 4.9 [2.2-8.2] anni), nei pazienti con NFAT rispetto ai controlli erano più comuni le fratture incidenti: hazard ratio (HR) 1.40 (IC 95% 1.34-1.45); adjusted HR (AHR) 1.27 (IC 95% 1.22-1.33); b) i pazienti con NFAT avevano maggiore incidenza di nuove fratture da fragilità, dato confermato in tutti i sotto-gruppi di pazienti ad eccezione delle donne con età < 50 anni; l’associazione è risultata più forte nel gruppo degli uomini con età < 50 anni (AHR 2.13, IC 95% 1.56-2.91); c) è stata trovata un'associazione tra NFAT e nuove fratture vertebrali (AHR 1.83, IC 95% 1.60-2.09), rimasta valida in ogni sotto-gruppo ad eccezione delle donne con età < 50 anni; anche in questo caso l’associazione era più forte negli uomini di età < 50 anni (AHR 3.00, IC 95% 1.44-6.25)». L’incidenza di nuove fratture e di fratture da fragilità non era differente dai controlli nel sotto-gruppo di 593 pazienti con diagnosi di NFAT sottoposti a surrenectomia nel primo anno dopo la diagnosi.

«Questo studio evidenzia un aumento significativo delle fratture prevalenti e incidenti nei pazienti con NFAT. I risultati sono stati sostanzialmente confermati anche analizzando le sole fratture da fragilità» osservano Favero e Chiodini. «Negli individui con NFAT si sono verificate più frequentemente fratture vertebrali, in particolare negli uomini di età < 50 anni. Inoltre, la surrenectomia sembra associata all’apparente normalizzazione del rischio di frattura nei pazienti con NFAT, anche se è importante considerare che l'analisi è stata condotta su un piccolo sottogruppo, limitandone la potenza statistica». I punti di forza sono il grande numero di casi analizzati e la composizione del gruppo di controllo con pazienti senza masse surrenaliche. Questi i limiti, secondo gli specialisti: «a) poiché non sono disponibili i valori di cortisolo dopo 1mg DST, non si può escludere l’attribuzione della diagnosi di NFAT ad alcuni pazienti con MACS, condizione nota per aumentare il rischio fratturativo; b) non si può escludere un lieve iperaldosteronismo, condizione nota per aumentare il rischio fratturativo; c) non sono disponibili i referti radiologici, quindi non è stato possibile caratterizzare meglio le lesioni surrenaliche; inoltre, l’indagine di imaging che ha portato alla diagnosi di NFAT potrebbe essere stata effettuata per un sospetto tumorale e quindi potrebbe aver portato a un bias di selezione, favorendo l’inclusione di pazienti più fragili; per limitare questo bias sono state eseguite ulteriori analisi di sensibilità, l’esito delle quali ha comunque confermato il risultato sulle fratture; d) sono state riportate fratture vertebrali cliniche e non morfometriche, cosa che potrebbe spiegare la bassa prevalenza e incidenza rispetto ad altri studi. In conclusione, commentano Favero e Chiodini, «i risultati di questo studio suggeriscono la necessità di un follow-up nei pazienti con NFAT che comprenda anche la valutazione del quadro osseo, soprattutto nei maschi più giovani. Tuttavia, sono necessarie ulteriori conferme tramite studi prospettici per consolidare tali conclusioni».

JAMA Netw Open 2024, 7: e246453. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.6453.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38619841/