Insulinoma maligno, controllo a lungo termine dell’ipoglicemia con terapia radio-recettoriale

L’insulinoma maligno è una patologia estremamente rara, con incidenza stimata di circa 0.3 casi/milione/anno. Alla luce di ciò non esistono percorsi di cura ben definiti (Sada A, et al. Am J Surg 2021). «Il controllo degli episodi ipoglicemici, che progrediscono con l’avanzare della neoplasia, diventa molto difficile e possono essere adottate varie strategie terapeutiche» affermano Elia Piccinno e Maria Vittoria Davì, UOS Endocrinologia, Dipartimento di Medicina, AOUI di Verona, ENETS Center of Excellence: «farmaci (diazossido, analoghi della somatostatina - SSA, everolimus), trattamenti chemioterapici (streptozocina e 5-fluoro-uracile), chirurgia di debulking o trattamenti loco-regionali (chemio-embolizzazione, termo-ablazione), mentre ci sono pochi dati circa l’utilizzo della terapia radio-recettoriale (PRRT) nell’insulinoma maligno metastatico» (Veltroni A, et al. Eur J Endocrinol 2020).

Di recente, segnalano gli specialisti, è stato pubblicato uno studio che aveva l’obiettivo di «valutare l’efficacia a lungo termine della PRRT con SSA nel controllo clinico dell’insulinoma con localizzazioni metastatiche (sintomi e ipoglicemie)». Questo il disegno e il setting: «studio retrospettivo monocentrico (ospedale universitario di Basilea, centro di eccellenza ENETS)». Criteri di inclusione: «sono stati selezionati tutti i pazienti con insulinoma maligno, arrivati dal 2000 al 2022 e trattati con almeno 2 cicli di 90Y-DOTATOC o 177Lu-DOTATOC» riportano Piccinno e Davì. «Lo studio ha incluso i pazienti con diagnosi istologica di insulinoma metastatico, che presentavano episodi ipoglicemici, positività ai recettori della somatostatina (Krenning 3 o 4), valori permissivi all’emocromo (leucociti > 1500/mm3, HB > 8 g/dL, piastrine > 70.000/mm3) e creatinina clearance > 30 mL/min/1.73 m2». Per valutare l’efficacia del trattamento nel controllo della sintomatologia, proseguono gli esperti, «è stato utilizzato un punteggio semi-quantitativo per la gravità e la frequenza di episodi ipoglicemici: 0 se assenza, 1 se controllati con la dieta, 2 se gravi tali da condurre al coma o da richiedere l’ospedalizzazione. Questo punteggio è stato valutato all’inizio e alla fine della terapia. Nel corso dell’osservazione sono stati definiti vari parametri, come la miglior risposta (il più basso punteggio di ipoglicemia raggiunto durante il periodo di osservazione a partire dal primo ciclo) e il periodo della risposta (il tempo di persistenza con punteggio ipoglicemico più basso a partire dal primo ciclo di PRRT). Sono stati valutati anche la sopravvivenza libera da malattia (PFS, intervallo tra il primo ciclo e la progressione radiologica, il decesso o il peggioramento clinico dell’insulinoma) e la sopravvivenza globale (OS, tra il primo ciclo di terapia e il decesso)». La popolazione dello studio era composta da 32 pazienti, di cui 6 sono stati esclusi per vari motivi (assenza di ipoglicemie, singolo ciclo di PRRT o incompletezza di dati). «La maggioranza di coloro che sono stati inclusi (21 su 26) presentavano un punteggio di ipoglicemia pari a 2 prima del trattamento» specificano gli endocrinologi.

Questi i risultati. «Il periodo di osservazione medio è stato di 21.5 mesi» riferiscono Piccinno e Davì. «21/26 pazienti (81%) hanno mostrato un beneficio dei sintomi durante il periodo di osservazione: miglioramento in 17 già dopo il primo ciclo di terapia, negli altri 4 dopo il secondo ciclo. Nel 58% dei pazienti è stato possibile ridurre i farmaci iperglicemizzanti dopo l’inizio della PRRT: dopo l’ultimo ciclo 7 pazienti non assumevano farmaci per il controllo della glicemia, 1 paziente aveva sospeso la terapia rimanente, 13 pazienti avevano ricevuto anche altri trattamenti (everolimus, SSA, radio- e chemioterapia)». La durata della risposta (miglioramento dell’ipoglicemia) «è stata in media di 17.2 mesi dal primo ciclo di PRRT, senza differenze secondo il grading (G1, 2 o 3). Nei 21 pazienti che hanno mostrato un miglioramento del punteggio ipoglicemico la miglior risposta si è avuta con una mediana di 2.3 mesi dopo il primo ciclo di trattamento. La mediana di sopravvivenza globale (OS) è stata di 19.7 mesi, mentre quella di PFS di 11.7 mesi dal primo ciclo PRRT». Gli effetti avversi principali, proseguono gli specialisti, sono stati di tipo ematologico (nel 15% dei casi, principalmente anemia e leucopenia) ed epatico (epatotossicità di grado 3 nel 19% dei casi). Non c’è stato sviluppo di nefrotossicità di 3° o 4° grado. In un paziente è stata posta diagnosi di leucemia mieloide acuta un anno dopo il 4° ciclo di PRRT. «Nel corso del trattamento» aggiungono «il 19% dei pazienti ha presentato un peggioramento transitorio dell’ipoglicemia causato da lisi tumorale, gestito con trattamento di supporto, mentre non si sono verificati episodi di ipopotassiemia (possibile conseguenza dello shift intra-cellulare di potassio insulina-mediato)».

«Lo studio presenta una discreta casistica di insulinomi maligni, considerata la rarità della patologia, inoltre è il primo ad analizzare la risposta dei sintomi ipoglicemici dopo PRRT in un gruppo selezionato di pazienti affetti da insulinoma maligno» commentano Piccinno e Davì. «Rispetto ad altri trattamenti, la risposta nel controllo dei sintomi ipoglicemici in questa categoria di pazienti sembra promettente: si stima che l’efficacia di SSA e diazossido sia circa del 50% e 50-60%, rispettivamente (Matej A, et al. Hormones (Athens) 2016). «Everolimus in uno studio retrospettivo in 12 pazienti ha ottenuto il controllo delle ipoglicemie nel 92% dei casi, con una mediana di progressione di malattia a 6.5 mesi (Bernard V, et al. Eur J Endocrinol 2013). In merito ai profili di sicurezza, sono stati riscontrati dati di tossicità renale, epatica ed ematologica sostanzialmente in linea con altri precedenti studi (van der Zwan WA, et al. Eur J Endocrinol 2015). Tra i principali limiti dello studio, oltre alla natura retrospettiva e al numero di pazienti coinvolti, potrebbe esserci una possibile sotto-stima degli effetti della PRRT, in quanto non sono stati raccolti ulteriori dati dopo l’ultimo ciclo. Infine, poiché la maggior parte dei pazienti assumeva altri farmaci per il controllo della glicemia, non possono essere escluse interazioni tra tali medicinali e i radio-ligandi, tali da ridurne o potenziarne l’efficacia». In conclusione, commentano Piccinno e Davì, «la PRRT con SSA va considerata come possibile strategia nei pazienti con insulinoma maligno sintomatico refrattario, al fine di migliorare i sintomi ipoglicemici a lungo termine e ridurre l’utilizzo di farmaci iperglicemizzanti. I principali eventi avversi possono essere di tipo ematologico ed epatico. Dopo ogni ciclo di trattamento è inoltre opportuno monitorare con particolare cautela eventuali sintomi da rebound di ipoglicemia, conseguenti alla lisi tumorale».

J Nucl Med 2024, 65: 228-35. doi: 10.2967/jnumed.123.265894.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3816459/