Depressione resistente al trattamento, possibile ruolo della ketamina

In uno studio recente pubblicato su Molecular Psychiatry, i ricercatori hanno esaminato, tramite tutta la letteratura scientifica in rete, gli effetti antinfiammatori della ketamina nei sistemi nervosi periferico e centrale.

I pazienti che non rispondono a due antidepressivi a dosaggio adeguato vengono definiti con depressione resistente al trattamento (TRD). In questi pazienti, una somministrazione acuta di ketamina ha normalizzato questi livelli, migliorando così il loro umore.

Rispetto ai trattamenti convenzionali, la ketamina ha dimostrato di esercitare effetti antidepressivi entro poche ore, in particolare nei pazienti resistenti. Molti pazienti TRD hanno anche risposto positivamente a una singola infusione di ketamina.
I meccanismi che sottendono gli effetti antidepressivi della ketamina sono associati al recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), al percorso oppioide, al recettore α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolo-propionico (AMPA) e al bersaglio meccanico della rapamicina (mTOR).

Le prove sperimentali in vivo hanno anche dimostrato che la ketamina ha un effetto inibitorio nell'attivazione microgliale indotta da lipopolisaccaride (LPS), che ha portato a miglioramenti nei comportamenti depressivi. Studi su roditori hanno anche riportato che il fattore di crescita TGF-β, una molecola antinfiammatoria che inibisce l'attivazione eccessiva della microglia, è associata agli effetti antidepressivi differenziali degli enantiomeri della ketamina.
I modelli murini hanno rivelato che la (R)-ketamina, e non la (S)-ketamina, allevia la riduzione indotta dallo stress dell'espressione di Tgfb1 e dei suoi recettori Tgfbr1 e Tgfbr2.

I pazienti con MDD mostrano livelli più elevati di interleuchina 6 (IL-6) e fattore di necrosi tumorale ⍺ (TNF-⍺) rispetto agli individui non depressi. Uno studio su roditori ha rivelato che la somministrazione di ketamina ha normalizzato questi livelli e migliorato i sintomi del MDD.
Inoltre hanno mostrato livelli più elevati del fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF). La somministrazione di infusioni di ketamina di 0,5 mg/kg per dodici giorni ha portato a un miglioramento sintomatico associato a una significativa diminuzione di GM-CSF.
Gli effetti antidepressivi della ketamina sono stati anche collegati al sistema del complemento: le proteine del complemento svolgono un ruolo cruciale nella regolazione della proliferazione, maturazione e reattività cellulare e la loro attivazione porta al rilascio di molecole collegate alle risposte infiammatorie.
Livelli aumentati dei componenti del complemento C3a e C5a nel siero sono stati osservati nel disturbo bipolare. Allo stesso modo, si trova una concentrazione elevata di livelli di C1q nel siero nei pazienti con MDD.

Lo studio attuale ha indicato il potenziale legame tra il sistema del complemento e gli effetti antidepressivi della ketamina. Tuttavia, saranno necessari ulteriori studi per ampliare le conoscenze e migliorare il suo utilizzo clinico nei pazienti con depressione resistente al trattamento.