Narcolessia: alixorexton, nuovo agonista orale dell'orexina, allunga la veglia di 26 minuti

Alixorexton, agonista orale selettivo del recettore 2 dell'orexina, migliora in modo marcato la capacità di restare svegli nei pazienti con narcolessia di tipo 1, con un beneficio clinicamente rilevante già a sei settimane dall'avvio della terapia. Lo dimostrano i risultati del trial di fase 2 VIBRANCE-1, pubblicati su The Lancet Neurology, che candidano la molecola come la seconda via farmacologica, dopo il precedente agonista OX2R testato in uno studio di fase 2, a colpire direttamente il deficit di segnalazione orexinergica alla base della malattia, invece di limitarsi a trattarne i sintomi con stimolanti o anti-cataplettici.

La narcolessia di tipo 1 è causata dalla perdita selettiva dei neuroni ipotalamici che producono orexina (ipocretina), con conseguente eccessiva sonnolenza diurna, cataplessia, allucinazioni ipnagogiche e paralisi del sonno. Gli agonisti del recettore OX2R rappresentano un approccio terapeutico concettualmente diverso rispetto agli psicostimolanti tradizionali, perché mirano a restituire farmacologicamente il segnale orexinergico mancante piuttosto che agire a valle sui circuiti della veglia.

Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha arruolato 92 adulti tra 18 e 70 anni con narcolessia di tipo 1 diagnosticata secondo i criteri ICSD-3 e confermata da polisonnografia notturna, Multiple Sleep Latency Test o dosaggio dell'ipocretina-1 liquorale. I partecipanti sono stati randomizzati 1:1:1:1 a ricevere alixorexton 4 mg, 6 mg, 8 mg o placebo una volta al giorno per sei settimane, con un'estensione opzionale in aperto di sette settimane. L'endpoint primario era la variazione rispetto al basale, a sei settimane, della latenza media del sonno (MSL) al Maintenance of Wakefulness Test (MWT), lo strumento che misura oggettivamente la capacità di resistere all'addormentamento.

Il risultato è stato netto su tutte e tre le dosi testate: a sei settimane, la MSL osservata è stata di 2,3 minuti nel gruppo placebo, contro 24,0 minuti con alixorexton 4 mg, 25,9 minuti con 6 mg e 28,2 minuti con 8 mg. La variazione corretta per placebo rispetto al basale è risultata di 22,2 minuti per la dose da 4 mg (IC 95% 17,2-27,2), di 24,1 minuti per i 6 mg e di 26,0 minuti per gli 8 mg (IC 95% 21,0-31,0), un miglioramento che gli autori definiscono clinicamente significativo anche sugli esiti secondari di sonnolenza diurna e cataplessia. Sul piano della tollerabilità, gli eventi avversi emersi in almeno il 5% dei pazienti trattati e più frequenti rispetto al placebo sono stati pollachiuria (55%), insonnia (28%), ipersecrezione salivare (25%), urgenza minzionale (14%), visione offuscata (14%) e iperidrosi (7%), un pattern che gli autori descrivono come coerente con gli effetti on-target noti degli agonisti OX2R, quindi legato al meccanismo d'azione del farmaco più che a tossicità off-target.

Gli autori concludono che, in questo trial di fase 2, alixorexton per via orale una volta al giorno ha fornito miglioramenti clinicamente rilevanti a sei settimane su veglia, sonnolenza diurna e cataplessia, con un profilo di tollerabilità generalmente accettabile, dati che nel complesso supportano l'avvio della sperimentazione di fase 3.

In attesa della conferma su popolazioni più ampie e di follow-up più lunghi, il farmaco potrebbe rappresentare quindi un potenziale ampliamento dell'arsenale terapeutico per la narcolessia di tipo 1, specie per i pazienti con risposta insoddisfacente o scarsa tollerabilità alle terapie attualmente disponibili.