Malattia di Huntington: il digiuno intermittente è sicuro ed efficace

Il time-restricted eating (TRE), una modalità di digiuno intermittente, si è dimostrato fattibile, sicuro e associato a un miglioramento dei biomarcatori biologici e clinici in pazienti affetti da malattia di Huntington (HD) in fase iniziale. Lo studio pilota open-label condotto dai ricercatori della Oregon Health & Science University (OHSU), pubblicato su Nature Metabolism, rappresenta la prima traslazione clinica sull'uomo di strategie crononutrizionali precedentemente validate solo in modelli murini. Il dato più significativo sul piano della tollerabilità è l'assenza di calo ponderale involontario, un timore clinico primario nella gestione dei pazienti affetti da questa patologia a causa dell'ipermetabolismo sistemico che la caratterizza.

Nella corea di Huntington, l’accumulo della proteina huntingtina mutata (mHTT) induce un progressivo stress cellulare, alterazione del ritmo circadiano e un severo deficit dell'efficienza mitocondriale nei neuroni striatali e corticali. Il regime di TRE agisce attraverso il prolungamento del digiuno giornaliero per sedici o diciotto ore, stimolando l'upregulation dell'autofagia per favorire la clearance degli aggregati proteici e ottimizzando la catena di trasporto degli elettroni mitocondriale. Questo approccio bioenergetico mira a riallineare i ritmi circadiani e metabolici, che risultano deregolati già nelle fasi prodromiche della malattia.

Il trial clinico prospettico ha arruolato venti soggetti in fase prodromica tardiva o manifesta precoce. Il protocollo prevedeva l’adozione per dodici settimane di una finestra di alimentazione autocontrollata di sei o otto ore, mantenendo l'apporto calorico raccomandato dagli standard terapeutici, e il digiuno idrico per le restanti ore della giornata. I risultati di fattibilità hanno ampiamente superato l'endpoint primario, registrando un'aderenza media superiore a cinque giorni su sette a settimana, una compliance eccellente e un tempo di adattamento fisiologico stimato in sole due settimane, senza alcun evento avverso di entità moderata o severa.

I ricercatori hanno confrontato i parametri bio-umorali e i punteggi delle scale cliniche al baseline rispetto al follow-up a tre mesi. Oltre alla fondamentale stabilità del peso corporeo e della massa magra, i pazienti hanno mostrato un incremento medio di 0,50 punti sulla scala clinica standardizzata cUHDRS (composite Unified Huntington's Disease Rating Scale), un dato di rilievo se confrontato con il declino spontaneo tipico della patologia, stimato in circa un punto all'anno. Parallelamente, i livelli plasmatici della catena leggera del neurofilamento (NfL), biomarcatore d'elezione per il danno assonale, sono diminuiti in media del 12,6%, suggerendo un potenziale rallentamento del tasso di neurodegenerazione. L'analisi di scomposizione della cUHDRS ha inoltre evidenziato che il beneficio clinico è stato guidato principalmente dalle performance nei test cognitivi, mentre il recupero motorio ha mostrato trend positivi ma meno marcati.

I risultati di questo studio pilota aprono la strada a una strategia interventistica non farmacologica a basso costo e ad alta accessibilità. Tuttavia, la natura open-label e monocentrica dello studio, unita all'assenza di un gruppo di controllo randomizzato, impone cautela alla comunità neurologica. I dati attuali non consentono ancora di prescrivere il TRE nella pratica clinica quotidiana, ma forniscono la solida prova di principio necessaria per giustificare lo sviluppo di trial di fase II e III volti a confermare se la restrizione calorica temporale possa effettivamente configurarsi come un intervento disease-modifying.